NEUMOLOGÍA

The following work on the subject is a review of information about the etiology and inmunopathogenesis, still controversial, of idiopathic pulmonary fibrosis.

To attain knowledge of the etiology, first, an allusion will be made on the roll that different cells, mainly neutrophils and macrophages, play as mediators of pulmonary parenchyma damage through different immunological mechanisms and the roll of chemotactic factors, lymphokines and growth factors will be emphasized.

Besides, based on data found by electronic microscopy, the additional mechanisms responsable of the interstitial thickening: partial or total alveolar collapse and apposition of the alveolar septa, incorporation of intra-alveolar exudates into the alveolar septa; will be explained.

Last, because of space reasons, only a short review on the pathogenesis of sarcoidosis and pulmonary eosinophilia, will be made; because on further publication, as continuation of this work, cases of interstitial pulmonary disease reports some of these entities

Palabras claves
ETIOLOGÍA
PATOGENESIS
FIBROSIS PULMONAR
INTERSTICIAL SARCOIDOSIS
NEUMONIA EOSINOFILICA

Key words
ETIOLOGY
PATHOGENESIS
INTERSTITIAL PULMONARY
FIBROSIS
SARCOIDOSIS
EOSINOPHILIC PNEUMONIA.
 

Fibrosis Pulmonar Idiopática

Etiología
La exposición al polvo de leña, la exposición a fibras ultra microscópicas de asbestos y polvo de metales, la exposición crónica a leña ardiente en el hogar, la atopia y las infecciones virales son algunos de los factores etiológicos propuestos o que conllevan a un riesgo elevado de desarrollar Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI).  Además, el hecho de que se hayan reportado casos familiares sugiere que el factor genético podría modular la respuesta a diversos agentes. (12).
 

Patogénesis
En las enfermedades intersticiales el Lavado bronco alveolar (LBA) pretende valorar, el tipo de células existentes en el espacio alveolo-intersticial, debido a que, algunos estudios han confirmado que la celularidad hallada en el mismo es una traducción de la existente en el tejido pulmonar y debido a que la alveolitis, probablemente modula la evolución y el tipo de enfermedad. (5) Así, luego de la introducción del LBA en el estudio de las FPI, se ha prestado considerable atención al papel de los macrófagos y neutrófilos en la patogénesis de la misma, desde que ambos se encuentran en un número elevado en esta enfermedad (5, 7, 8).
 
A) Papel de los Neutrófilos
Los Neutrófilos son potentes mediadores de los procesos inflamatorios, y debido a que en la fibrosis suele encontrarse una alveolitis neutrofílica se cree que dicha célula juega un rol importante como mediador del daño al parénquima pulmonar, a través de la liberación de diversas proteasas y oxidantes (1).

De hecho en un estudio realizado en pacientes con FPI, los neutrófilos constituyeron más del 10% de la celularidad total del LBA en la mayoría de los pacientes, mientras que, en los individuos normales menos del 1 % de las células presentes en el LBA eran neutrófilos. (2)

a) Mecanismo de acumulación de Neutrófilos en pulmones de pacientes con FPI.
Liberación de un " Factor Quimiotáctico específico de Neutrófilos" por los Macrófagos alveolares.

El factor quimiotáctico liberado por los macrófagos alveolares es: De bajo peso molecular, de naturaleza lipídica y con mayor actividad quimiotáctica para los neutrófilos de sangre periférica.

Aparentemente dicho factor quimiotáctico es liberado por los macrófagos alveolares, cuando son estimulados in vivo por: 1- Complejos Inmunes (14, 7).  Los complejos inmunes estimulan a los macrófagos de individuos normales a liberar dicho factor.

Los pacientes que poseen macrófagos alveolares que liberan grandes cantidades de factor quimiotáctico tienen complejos inmunes en La muestra de L.B.A. Solo el L.B.A. de pacientes con niveles elevados de complejos inmunes estimulan a los macrófagos normales a liberar el factor quimiotáctico Todos los macrófagos alveolares que liberan el factor quimiotáctico para neutrófilos muestran fluorescencia granular intracitoplásmica para IgG sugiriendo que complejos inmunes de IgG han sido ingeridos por estas células.  Sin embargo debemos tener presente que no todos los complejos inmunes alcanzan la superficie del macrófago alveolar, ni todos los complejos inmunes que están presentes en el pulmón estimulan la liberación del factor quimiotáctico.  Esto podría explicar el hecho de que pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico tengan sólo una pequeña cantidad de neutrófilos en el pulmón a pesar de que tengan títulos elevados de complejos inmunes circulantes y activación del sistema de complemento.  Ello también parece jugar un papel importante en el reclutamiento de neutrófilos en las estructuras alveolares a través de factores quimiotácticos derivados del complemento.  Por otra parte, ha surgido la hipótesis de que en la Fibrosis pulmonar (FP), los complejos inmunes son formados en el pulmón y posteriormente liberados al torrente sanguíneo, esto podría tornarse importante en términos de inmunopatogénesis en la FP no asociada a enfermedades sistémicas, puesto que esta entidad, a diferencia del Lupus Eritematoso Sistémico, no es un trastorno sistémico por lo que está limitado al pulmón pese a que, como se dijo anteriormente, tenga complejos inmunes circulantes.
 
2- Linfocinas:
Otros estudios refieren que los linfocitos T activados por agentes desconocidos, son los que estimulan a los macrófagos, a través de la secreción de diversas linfocinas. (1)

3- Liberación de factores quimiotácticos secretarios por las células del parénquima pulmonar:
El análisis celular del LBA se caracteriza por un incremento del porcentaje de neutrófilos que puede acompañarse también de eosinofilia.  Diversos estudios sugieren que estos leucocitos son atraídos al pulmón de dos maneras: Por factores quimiotácticos liberados de las células del parénquina pulmonar.  El estímulo para la liberación de estos factores quimiotácticos parece estar mediado al menos en parte por citoquinas como la Interleucina uno (IL-1) y el Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF - a) generados por los Macrófagas Alveolares (1)

b) Papel de los Neutrófilos en la Fibrosis Pulmonar:
Los neutrófilos en la alveolitis fibrosante causan daño a la pared alveolar de manera repetitiva y prolongado.  Los proteasas van a interrumpir el proceso de reparación normal del tejido, mientras  que los radicales tóxicos van a ser los responsables del daño al endotelio capilar y epitelio alveolar. (19)

B) Función de los macrófagos
El macrófago desempeña un papel clave en la inflamación debido al gran número de sustancias biológicamente activas que puede producir, algunas de ellas tóxicas para la célula (por ejemplo, los metabolitos tóxicos del oxígeno) o para la matriz extracelular (proteasas), algunas atraen otros tipos de células (por ejemplo, citocinas, factores quimiotácticos), y finalmente, otras dan lugar a la proliferación de fibroblastos y al depósito de colágeno (los factores de crecimiento).

a) Activación de los Macrófagos
Los linfocitos T activados por antígenos desconocidos secretan linfocinas, una de ellas es el Interferón gamma (IFN- g), el cual es uno de los principales factores estimulares de monocitos y macrófagos.  Sin embargo en la FP, los complejos inmunes parecen jugar un papel importante en la activación de los macrófagos alveolares.  Una vez activados dichos macrófagos, estos secretan una variedad de productos, algunos de los cuales son vitales para el desarrollo de la Fibrosis Pulmonar y los cuales se exponen a continuación:

1- Factor crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).
El PDGF es una proteína de aproximadamente 30.000 daltons compuesta por dos cadenas: La PDGF1 o PDGF-A y la PDGF-2 o PDGF-B.  El PDGF, normalmente es almacenado en los gránulos alfa de las plaquetas y se libera durante la activación plaquetaria.  Sin embargo, en la FP, puede ser producido por otro tipo de célula.  PDGF es un mitógeno y quimiotáctico para fibroblastos y células de músculo liso y además es un estimulador de la síntesis de colágeno por los fibroblastos por lo que, la producción local no regulada de PDGF contribuye a la expansión de fibroblastos y acumulación de colágeno en el parénquina pulmonar.  Además, el PDGF puede estimular la producción de colagenasa que puede ser la responsable de las alteraciones ultraestructurales descritas en pacientes con FP como lo son la fragmentación y separación de las fibras de colágeno en el intersticio pulmonar.  El PDGF no sólo es producido por los monocitos y macrófagos activados en la FP, puesto que, las células epiteliales secretan un mitógeno semejante al PDGF que podría servir para el reclutamiento y estimulación de células blancas como los fibroblastos y células de músculo liso y por tanto para exagerar o incrementar la producción y acumulación de colágeno intersticial en pacientes con FP.  Además, el daño crónico parece que puede causar una expresión irreversible inapropiada del protooncogen c-sis/ PDGF-2 en las células del epitelio pulmonar de pacientes con FP. (3, 14, 24)

2- Factor transformador del crecimiento beta (TGF-B).
El TGF-B pertenece a una familia de polipéptidos homólogos que abarca tres isoformas: TGB 1 - 2 y 3. El TGF-B tiene efectos variables y a menudo contradictorios.  Sus efectos sobre los fibroblastos y sobre la proliferación de las células de músculo liso son variables, por ejemplo:

-A bajas concentraciones:
Induce la síntesis y secreción del PDGF y por tanto tiene una acción mitogénica indirecta.

-A altas concentraciones:
Es un inhibidor del crecimiento, por su capacidad para inhibir la expresión de los receptores del PDGF.

En general, el TGF-B parece desempeñar un papel crítico en la FP debido a que da lugar a múltiples efectos que favorecen el depósito de tejido fibroso.  Por ejemplo, el TGF-B1 (principalmente), estimula la quimiotaxis y proliferación de fibroblastos y da lugar al incremento en la síntesis de colágeno y fibronectina y a la disminución de la degradación del colágeno debido a una disminución de las proteasas y a un aumento de los inhibidores de proteasas (6,7).
 
3- Interleukina 1 y Factor de Necrosis Tumoral
A estas citocinas se les conoce como citocinas fibrogénicas.  Ambas son quimiotácticas y mitogénicas para los fibroblastos y estimulan la síntesis tanto del colágeno como de la colagenasa por parte de éstos (3, 14).

4- Factores de crecimiento semejantes a la Insulina (IGFBP-3; IGF-1)
Los complejos inmunes que se han asociado con la FP estimulan directamente la molécula de IGFBP3 in vitro.  La IGFBP-3 se postula que podría ser liberada o permanecer unida a la célula, modificando los efectos in vivo del IGF1, prolongando su vida media, alterando la distribución del IGF-1 en los fluidos corporales y superficies celulares o así como afectando el transporte y distribución del mismo en los diferentes tejidos.  El IGF- 1 ha sido descrito como un factor de crecimiento para fibroblastos que actúa en la fase G1 del ciclo celular sinérgicamente con el PDGF, en otras palabras permite que las células progresen a la fase Gl del ciclo celular.  En resumen diversos datos de diferentes estudios son compatibles con la hipótesis de que el IGFBP-3 incrementa la bioactividad del IGF-1 derivado de varios tejidos pulmonares contribuyendo a la fibrosis y remodelaje observados en la FP, según los argumentos expuestos anteriormente.

C) Fumado
El cigarrillo se ha asociado con una forma de FP que es más sutil que clínicamente manifiesta.  En general se dice que la inflamación pulmonar difusa encontrada en fumadores de cigarrillos podría servir para aumentar la respuesta inmune del huésped a otros agentes ambientes y por tanto, expone a dichos fumadores a un mayor riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar.  Por otra parte, el fumado puede promover o inhibir el desarrollo de las macrófagos alveolares y los diversos enfermedades pulmonares crónicas intersticiales, por ejemplo: El incremento en el número de cambios inducidos en el parénquina pulmonar pueden promover aquellas enfermedades como la fibrosis pulmonar idiopática y la histiocitosis X, mientras que el fumado también puede reducir el número, la función de los macrófagos y en términos más generales dañan los mecanismos inmunes responsables de Enfermedades Intersticiales como la Sarcoidosis.  Actualmente son varios los estudios que han establecido una relación entre el fumado y la FPI.  Por ejemplo, en un estudio llevado a cabo por Baumgartner y colaboradores, los pacientes con historia de fumar cigarrillos continuamente tenían incrementado el riesgo de desarrollar FPI en un 60% y dicho riesgo tendía a incrementarse en aquellos pacientes que recientemente lo habían suspendido. (20) En este apartado, es importante aclarar que en este estudio no se logró establecer un riesgo elevado de desarrollar FPI en pacientes con otras formas de exposición al fumado, por ejemplo; con el uso de pipa, de tabaco puro, de marihuana o con el fumado pasivo.(20) En otros estudios, el cigarrillo parece incrementar el riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar entre los trabajadores expuestos a los asbestos y entre los pacientes con artritis reumatoide. (6)

Se ha logrado establecer una relación directamente proporcional entre la cantidad de paquetes de cigarrillos fumados por año y el descenso de la capacidad de difusión del monóxido de carbono, por lo que, el mismo constituye un factor de riesgo para la progresión de la fibrosis y para el desarrollo de enfisema, entidad que también contribuiría al descenso de la capacidad de difusión en estos pacientes.  El cigarrillo altera profundamente la concentración de células en el LBA de pacientes con FPI, incrementa la permeabilidad del epitelio de las vías aéreas y altera la constitución y función de las células del epitelio alveolar.  Todo esto aunado a lo anterior, ha hecho que se plantee la hipótesis de que el cigarrillo aumenta el proceso inflamatorio en la fibrosis pulmonar, y por tanto la cantidad de células fagocfticas con un potencial enorme para liberar enzimas degradativas, metabolitos tóxicos de oxígeno y citoquinas que podrían contribuir a la progresión de la fibrosis intersticial(21) La Enfermedad Pulmonar Intersticial con bronquiolitis respiratoria que afecta por lo general a jóvenes fumadores es otra forma de neumonía intersticial idiopática que algunos piensan es una etapa temprana de la DIP. (13) La BR con EPI afecta tanto las vías aéreas periféricas como los alvéolos.  Esta entidad está caracterizada por fibrosis intersticial leve alrededor de los bronquiolos respiratorios, que se extiende al intersticio de las paredes alveolares adyacentes, asociada a una acumulación centroacinar de numerosos macrófagos, los cuales son de color café por inclusiones de componentes del cigarrillo.  Esta última característica es importante, ya que nos permite diferenciar la BR de la DIP, la cual es generalmente considerada como una entidad aparte, aunque algunos la ven como la forma más avanzada de la BR con EPI (8).
 
  Depósito de Colágeno en el Intersticio
Siempre se ha pensado que la fibrosis intersticial es el resultado de la proliferación de fibroblastos y del depósito de colágeno.  Sin embargo, otros dos mecanismos adicionales son responsables del engrosamiento del intersticio en éstos pacientes:

a) Colapso parcial o total de los alveólos y aposición de los septos alveolares.
El colapso alveolar parcial usualmente se da en las áreas en las cuales se ha perdido el epitelio alveolar.  Esto hace que las láminas basases epiteliales se plieguen sobre sí mismas, con la formación de profundas hendiduras que se extienden dentro del septo alveolar.  Una lámina basal intacta es importante para que se de la reepitelización adecuada de la misma, luego del insulto, por lo que esta lámina basal plegada, no es una lámina basal adecuada para que se de el proceso de reepitelización.  Por esta razón, cuando los neumocitos tipo II proliferan van a cubrir las porciones colapsadas más que realinear un alveólo intacto y expandido.  Este mecanismo podría impartir una apariencia de septo alveolar fibrótico y engrosado.  Ocasionalmente también se puede observar el colapso entero de los alvéolos, caracterizado por la aposición de septos alveolares separados, cuya fusión sería la responsable de la apariencia de fibrosis intersticial en estas áreas.

El colapso alveolar también podría explicar: El descenso en el tamaño del pulmón y el descenso marcado de la superficie aérea puesto que cerca del 90% del área de la superficie reside en el alveólo (3).

La formación de áreas en panal de abeja caracterizadas por espacios aéreos agrandados puesto que si el principal mecanismo de la fibrosis fuese la proliferación de fibroblastos y la acumulación de colágeno en el intersticio sería de esperar que el tamaño del pulmón fuera el normal o mayor, con espacios aéreos uniformemente pequeños.  Sin embargo, este no es el caso ya que los pulmones de pacientes con fibrosis pulmonar en etapas avanzadas son de menor tamaño con cambios de panal de abeja y espacios aéreos dilatados, que podrían ser secundarios a fenómenos de tracción por el colapso de alvéolos adyacentes (22).  Hay destrucción de árede  alvéolas y bronquioloectasias.

b ) Incorporación del los exudados intraalveolares dentro de los septos alveolares.
Este proceso ocurre cuando los neumocitos tipo II proliferan sobre los estratos de células inflamatorias, colágeno, fibroblastos, restos celulares, fibrina que se han acumulado a lo largo de la lámina basal epitelial alveolar original denudada.  Inicialmente, las dos láminas basases, la lámina basal epitelial original y la nueva producida por los neumocitos tipo II proliferantes pueden ser visvalizados.  Por este mecanismo, el septum alveolar "separado" aparece engrosado debido a la incorporación en el intersticio del exudado intraalveolar.  Además por este mismo mecanismo, la lámina basal epitelial original es fragmentada e incorporada en el intersticio (8, 22). Estos dos fenómenos han sido descritos en pacientes con neumonía intersticial aguda, pero se cree que podrían explicar muchos de los hallazgos obtenidos en los casos más crónicos, en donde su contribución está por establecerse.

D ) Formación de fosas de tejido correctivo
Estudios inmunohistoquímicos y ultraestructurales indican que el daño continuo provoca ruptura de la lámina basal, daño endotelial, exudación de fibrina y desprendimiento y regeneración epitelial.  Las fosas han sido definidas como espacios aéreos invadidos por fibroblastos que sintetizan componentes de la matriz extracelular.  Su estructura sugiere que éstas aparecen en sitios donde ha habido un exudado fibrinoso, puesto que este provee el sustrato para que los fibroblastos invadan.

Acorde con esta teoría esta el hecho de que las fosas, aparecen en sitios acompañados denudación de la membrana basal que facilitarían el acceso del exudado con fibrina al espacio aéreo(15). Por esta razón algunos estudios han hipotetizado que la fibrina proporciona una matriz promovedora de la deposición de colágeno (23).  En general se cree que las fosas de fibroblastos representan la anormalidad más temprana en la UIP y que por tanto constituyen el centro del entendimiento de la patogénesis de esta entidad.  Sin embargo, hay que tener presente que estas pueden no estar presentes en todos los casos de UIP, quizás por problemas de toma de la muestra y como consecuencia, su ausencia, no necesariamente excluye el diagnóstico (13).

E) Proteoglicanos
Bensadoun y colaboradores han logrado demostrar que en el intersticio de las regiones del pulmón con FPI hay un incremento del contenido de proteoglicanos, el cual podría jugar un papel importante en el proceso de fibrosis al actuar como receptor de factores de crecimiento, así como al dirigir la síntesis y degradación de la elastina y colágeno (3).

*Médico Interno. Escuela de Medicina, Universidad de Costa Rica, Hospital San Juan de Dios. 2001
** Internista y Neumólogo, laboratorio de fisiopatología Respiratoria, Servicio de Neumología, Hospital San Juan de dios, San José, Costa Rica. member of American Association for Respiratory Care, U.S.A.