NEFROLOGÍA
NEFROPATÍA
DIABÉTICA
Sergio A. Herra Sánchez, M.B.A.*, Rafael C. Rodríquez Sama**
Summary
This is
a review about Diabetic Nephropathy, including his history, genetics, incidence,
physiopathology, treatment and kidney - pancreas transplantation.
We recommend prevention and knowledge of this entity for disminuish his incidence
and severity.
Introducción
La diabetes
mellitus insulino dependiente se desarrolla fundamentalmente en niños
y adultos jóvenes pero puede presentarse en cualquier grupo etario.
Su incidencia varía desde tasas de 30-35 por 100 000 habitantes
en Finlandia y Serdeña, hasta tasas muy bajas en poblaciones orientales.
Su diagnóstico es más frecuente en los meses de invierno
y su susceptibilidad se asocia al HLA del cromosoma 6, relacionándose
con factores ambientales (virus, alimentos y clima) así como procesos
inmunes que llevan a destrucción de las células ß (9). La diabetes mellitus
no insulino dependiente tiene una incidencia mayor, variando enormemente
de población en población. Su mayor incidencia se observa
en los indios Pima y se ha asociado a la obesidad y disminución
del ejercicio físico (9). La hiperglicemia
sostenida lleva a daño vascular y dentro del mismo al daño
renal (16) La nefropatía diabética es una
de las enfermedades renales más devastadoras (5).
La enfermedad renal terminal progresa a un ritmo aproximado de 8-9% anualmente
(20), se reporta hasta en el 30% de los pacientes diabéticos
(4). De acuerdo a los datos recientes, la
diabetes mellitus representa la causa más frecuente
de insuficiencia renal crónica en los Estados Unidos de Norteamérica
(34.2%), seguida por la hipertensión arterial (29.4%), glomerulonefritis
(14.2%), enfermedad renal poliquística (3.4%) y nefritis túbulo
intersticial (3.4%), desarrollándose en más del 45% de los
pacientes con diabetes mellitus (20, 49). En Japón
representó el 20.4% de los pacientes en terapia dialítica
crónica en el año 1995, con tendencia a aumentar y extrapolando
cifras será la causa más importante de insuficiencia renal
crónica para inicios de siglo en Japón (23).
No se ha encontrado que en pacientes adultos mayores y diabéticos,
determinada forma de reemplazo renal, sea superior a otra (20). El USRDS Annual Data Report de 1991 (11), muestra tasas de sobrevida para diabéticos
en Diálisis Peritoneal Continua Domiciliaria (CAPD) de 65.7%, en
comparación con sobrevidas de 69.6% en hemodiálisis, esto
a un año (11).
Para 1993
los diabéticos ocupan el primer lugar en pacientes con terapia de
reemplazo renal 34.2%, siendo el grupo de mayor edad, y mayores complicaciones
como enfermedad cardiovascular, retinopatía y gastroparesis (20). La diabetes es la
principal causa de insuficiencia renal y, también de ceguera, prácticamente
todos los pacientes con diabetes tipo 1 desarrollan retinopatía
no proliferativa, y 30% desarrollan maculopatía y neovascularización
(12). Para 1993 el USRDS Report, refleja un aumento
importante de pacientes diabéticos sometidos a trasplante renal
(19.2%), especialmente jóvenes, en contraposición a diabéticos
con enfermedad vascular cardíaca y periférico severa, así
como menor potencial de rehabilitación. Sin embargo las cifras
para ese período indican una sobrevida no mayor de 2 años
en alrededor del 50% de los pacientes diabéticos, recomendándose
por ello la CAPD (1). Se calcula que una quinta
parte de los diabéticos con "buen" control glicémico, desarrollan
nefropatía diabética (40). Se mencionan
algunas ventajas de la CAPD en diabéticos, tales como el mantenimiento
de la función residual renal, mejor control metabólico,
efecto antiaterogénico a largo plazo por la inyección intraperioneal
de insulina, la menor tasa de ultrafiltración con CAPD en relación
a la hemodiálisis, mejor control de la presión arterial,
acceso más fácil y mejores parámetros bioquímicos.
Se sugiere también un efecto bactericida de la insulina intraperitoneal
(20).
Fisiopatología
La proteinuria
fue primero reconocida en el siglo 18 y posteriormente, 40 años
después, Bright postuló esta forma de enfermedad renal como
específica de la Diabetes. En 1830 fue clarificada por Kimmelstel
y Wilson, describiendo las lesiones clásicas de la glomeruloesclerosis
nodular con proteinuria e hipertensión (8).
La microalbuminuria, estadío inicial de la proteinuria, de acuerdo
a la clasificación de Mogensen, es definida como la tasa urinaria
de excreción de albuminuria de 20-200 mg/min, predictivo del desarrollo
de lesión renal diabética, asociado además a otras
complicaciones diabéticas, especialmente enfermedad cardiovascular.
Muchas de estas alteraciones se explican por disfunción endotelial,
hipertensión, anormalidades del metabolismo de lípidos, resistencia
a la insulina, fumado y glicosilasión de proteínas (5, 8, 20, 29, 46), la proteinuria ayuda más
a predecir el desarrollo de nefropatía diabética en los pacientes
insulino-dependientes, pero también es de ayuda en los no insulino-dependientes,
sin embargo en este grupo parece predecir mejor el riesgo cardiovascular
(37, 38). Se ha correlacionado
la microalbuminuria con la disfunción endotelial, la retinopatía
y la enfermedad cardiovascular, además de la lesión renal
(2, 38). Se menciona que la hiperfiltración
glomerular y la elevación de la presión hidrostática
glomerular puede contribuir a la nefropatía diabética, estando
involucrados diversos mecanismos neurohormonales como el sistema renina
- angiotensina y el sistema nervioso simpático (17).
Se conocen también fenómenos oxidativos en la nefropatía
diabética y en general en el daño vascular de la diabetes
(26). Existe una interrelación de vías
metabólicas y hemodinámicas en la microcirculación
renal del diabético. Los inhibidores de estas vías
han aumentado el entendimiento para el desarrollo de nuevas opciones en
el tratamiento de la nefropatía diabética (8,
39).
Debido
a que la diabetes es un estado de hiperglicemia crónica, es posible
que el proceso dependiente de hiperglicemia esté envuelto en la
nefropatía diabética, por ejemplo vía la generación
de avanzada glicosilación de proteínas, que al acumularse
en el riñón, altere la función del mismo. La
aminoguanidina, un inhibidor de la formación de glicosilación
proteíca, reduce la acumulación de dichas proteínas
en el riñón y retarda el desarrollo de albuminuria y proliferación
mesangial (4, 8). El uso del compuesto
tiazólico, bromuro de fenaciltiazolio, revierte algunos de los
efectos de las proteínas glicosiladas y su daño en el riñón
(8). Por otro lado, la
pentosidina se ha correlacionado con la severidad de las complicaciones
diabéticas y se ha encontrado que es capaz de elevar el marcador
de activación de monocitos, neopterina, en comparación con
otros marcadores de función inmunológica (49). Otra
vía dependiente de glucosa es la vía del poliol, que ha sido
implicado en la patogénesis de la nefropatía diabética,
los inhibidores de la enzima aldosa reductasa han sido utilizados en roedores
y humanos sin resultados claros, aunque el inhibidor activo oral de la ß
II isoforma de la proteína kinasa C, ha sido desarrollado y este
compuesto (LY333531) previene el desarrollo de la hiperfiltración
y albuminuria en ratas diabéticas (8). Los pacientes con
nefropatía diabética tienen un metabolismo lipoproteíco
anormal que puede ser influido por la alteración de la función
renal y por la alteración del control metabólico de la diabetes
(2, 26, 39), este
daño se da en el transporte lipídico, con cambios en el metabolismo
de lipoproteínas que contienen Apo B y Apo A, que contribuyen a los
cambios estructurales de la alteración catabólica, lo que
puede aumentar el potencial aterogénico característico en estos
pacientes (2, 26). El desarrollo de la
falla renal en los diabéticos, altera la cinética de la insulina,
la resistencia tisular a la insulina, la ingesta calórica y otros
determinantes del control de la glucosa sanguínea (3).
La nefropatía
diabética es comúnmente asociada a la hipertensión
sistémica y se ha encontrado aumento de la presión intraglomerular
aún en ausencia de hipertensión sistémica, relacionándose
dichos cambios al efecto de angiotensina II y endotelina, acumulación
de matriz mesangial, por lo que el uso de los inhibidores de enzima convertidora
de angiotensina II y de antagonistas de receptores de angiotensina II han
demostrado reducir la presión intraglomerular, mejorando la progresión
de la nefropatía diabética quedando aún por establecer
la acción de los antagonistas de receptores de angiotensina II
(2, 8, 18) también se ha postulado que la citokinas proescleróticas,
facto de desarrollo transformado (TGF)-ß, factor de crecimientos
similar a la insulina (IGF) estimula la glucosa, la glicosilasión
proteíca y las hormonas vasoactivas como angiotensina II y endotelina
a jugar un papel importante en el desarrollo de la nefropatía diabética,
genéticamente expresado e induciendo cambios de hiperinsulinismo,
hiperglicemia, y otros que influyen en la génesis de la lesión
renal del modelo animal murino (4, 8,
13, 43). Se ha relacionado la
nefropatía diabética con susceptibilidad genética, en
vista que solo afecta una tercera parte de los pacientes con diabetes de
más de veinte años de evolución y se ha encontrado predisposición
familiar (43) La red de citoquinas y factores
de crecimiento tanto sistémicos como intrarrenales pueden ser modulados
por el estado diabético, con énfasis particular de los péptidos
profibrogénicos, demostrándose que la angiotensina II puede
participar en 1a progresión de la nefropatía diabética,
encontrándose alteraciones en los receptores de angiotensina tipo
1 (AT 44), tanto en túbulos como glomérulos de la enfermedad
diabética renal (13, 19, 25).
Factores
Genéticos:
Se mencionan
alteraciones en el aumento de la actividad del intercambiador Na - H,
a través de la bomba de contra-transporte Na Li, asimismo polimorfismo
de lo genes relevantes al sistema renin - angiotensina y receptores tipo
de angiotensina (8), estos factores genéticos parecen condicionar
que la microalbuminuria no predice la mortalidad cardiovascular en japoneses
con diabetes tipo II (23, 50). Se ha relacionado
la incidencia de nefropatía diabética avanzada con la interacción
entre el genotipo DD inhibidor de la enzima convertidora y el genotipo
PAI- 1 4G4G (7).
Tratamiento
Control
glicémico:
Se ha demostrado
que el control glicémico intensivo retarda la tasa de microalbuminuria
y proteinuria (7, 9, 42). La hemoglobina glicosilada es formada por condensación
postranslacional no enzimática de la glucosa con los grupos amino
N-terminal de la cadena Beta de la hemoglobina. Por cromatografía
de intercambio canónico, existen cuatro fracciones de la hemoglobina
glicosilada (HbA la, HbAla2, HbA1b y HbA1c, todas migrando más rápido
que la hemoglobina glicosilada. Desde mediados de los setentas se ha
demostrado que la hemoglobina glicosilada se correlaciona con otros índices
de control glicémico, como la glucosa sanguínea en ayunas,
postprandial y la excreción urinaria de glucosa en orina de 24 horas,
en diabéticos con función renal normal (42). En los diabéticos,
la hemoglobina glicosilada es una forma de control glicémico, no
alterada en la insuficiencia renal crónica, por lo que se recomienda
su medición en diabéticos con insuficiencia renal, incluso
bajo terapia dialítica (42, 45).
Tratamiento
antihipertensivo:
Hace más
de veinte años Mogensen demostró que el tratamiento antihipertensivo
puede atenuar la tasa de declinación en la función renal
en pacientes con diabetes tipo 1, hipertensión y proteinuria (19, 32, 42). Se han utilizado ramipril
a dosis bajas, captopril y lisinopril, siendo más efectivos que
la dihidropiridinas calcio antagonistas y los ß- bloqueadores (8, 27, 6, 33, 30, 34).
Se considera que la presión arterial debe estar en valores de 123
/ 70 - 75 en pacientes jóvenes y 125 - 130 / 80 - 85 en pacientes
mayores (9).
Microalbuminuria:
Se ha utilizado
con buenos resultados el captopril (8, 14, 49), recientemente el grupo de Crepaldi en Italia
(1998), han obtenido buenos resultados con el uso de nifedipina para retardar
la evolución de la nefropatía diabética en pacientes
con IDDM, con presión arterial normal y microalbuminuria (8), los
inhibidores de enzima convertidora tienen un efecto antiproteinúrico
(19, 20, 27).
Combinación
de tratamiento:
La combinación
de calcio antagonistas con inhibidores de enzima convertidora de angiotensina
han resultado en reducción de la proteinuria, y de la evolución
de la lesión renal, especialmente el verapamilo y lisinopril solos
o en combinación (8, 10, 27). Sin embargo se han reportado diferencias individuales
a los inhibidores de enzima y a la glicosilación de productos finales
debido a la producción de pentosidina libre o su liberación
en una forma de unión a proteínas y por la evidencia de activación
de monocitos / macrófagos, que se asocian a la progresión
de la nefropatía diabética (39, 49).
Aminoguanidina:
Inhibidor
de la formación de la formación de productos finales de la
glicosilación (4, 35), que
se depositan en colágeno, cristalino, hemoglobina, riñón,
vasos sanguíneos, linfocitos, plaquetas, células endoteliales,
fibroblastos, células mesangiales, células gliales, astrocitos,
células de músculo liso, hueso (35).
Enfermedad
cardiovascular:
La microalbuminuria
no solo predice la nefropatía en pacientes con NIDDM, sino que también
predice otras causas de riesgo, en especial la enfermedad cardiovascular,
estudiando el uso de calcio antagonistas e inhibidores de enzima convertidora
(2, 8, 10, 16, 19, 49), así como su posible
relación entre hiperhomocisteinemia y el riesgo aumentado de enfermedad
cardiovascular (41). Igualmente se ha reportado
renoprotección con antagonistas selectivos de angiotensina II (19).
Ingesta
dietética de proteínas: Se ha encontrado un efecto benéfico
sobre la tasa de filtración glomerular, el aclaramiento de creatinina
y la proteinuria con una dieta con restricción de proteínas
(0.5 -0.85 g/kg/día (8).
Trasplante
renal:
Se ha encontrado
que la sobrevida de los diabéticos es significativamente menor que
la de los no diabéticos. La sobrevida del injerto es comparable
en trasplante para ambos grupos, no existiendo evidencia de aparente de
la hiperfiltración glomerular. La intervención para
modificar el riesgo cardiovascular debe ser agresiva para mejorar la sobrevida
del paciente y el injerto (24). El costo económico
de estos pacientes deberá evaluarse en los próximos años
(6).
Trasplante
pancreático:
El trasplante
de islotes pancréaticos se ha asociado con una dramática
mejoría en la calidad de vida del paciente, especialmente para los
diabéticos tipo II (15), se inicio en Minnesota
en 1974, especialmente para pacientes que sufren de pancreatitis crónica
y se recomienda injertar al menos 300 000 islotes (15, 31, 45), o sea entre 0.8 a 3.8 del volumen total pancreático
(48). El trasplante de islotes pancreáticos es efectivo sobre
el control diabético a largo plazo y previene la nefropatía
diabética. Hasta 1994 se habían reportado menos
de 200 trasplantes de islotes, con una sobrevida del injerto, al año,
menor del 10%. La mejoría se ha relacionado con el número
de islotes transplantados, su pureza y preparación, así
como el efecto de la inmunosupresión (14, 28, 40, 47). El trasplante de
islotes puede resultar en un control metabólico significativo, comparado
con el efecto de insulina, suprime la hipoglicemia, resultando en mejoría
de los síntomas neuroglicénicos y la calidad de vida (18), representando una esperanza en el tratamiento de los
pacientes diabéticos. El trasplante de células beta
de páncreas, se plantea como la única opción capaz
de establecer insulino independencia, estado normoglicémico del paciente,
con medición de la hemoglobina glicosilada y péptido C (15), sin embargo presenta varios obstáculos:
Masa
insuficiente de islotes
Destrucción
inmune de las células, en donde parece ser que las células
son más susceptibles a la destrucción inmune que el páncreas
como tal, y la toxicidad inducida por drogas, especialmente inmunosupresores,
que se han asociado a la hiperglicemia (15, 28).
Se han obtenido mejores resultados con trasplante de páncreas vascularizado
que con trasplante de células de islotes, sin embargo se requiere
de una cirugía mayor (21). Durante el
período de 1988 a 1996, más de 2/3 de los trasplantes de
páncreas se han realizado simultáneamente con trasplante
renal (18). A finales de 1995 se habían reportado
más de 7 500 trasplantes pancréaticos por más de 200
instituciones, de ellos alrededor de 2/3 en los Estados Unidos y en Europa
(15, 45, 49).
Sin embargo se ha reportado hallazgos de control lipídico y enfermedad
vascular arterial nueva, similar en grupos recibiendo solo trasplante de
riñón a aquellos que han recibido riñón y páncreas
(22). A pesar que el trasplante simultáneo
de riñón y páncreas es una intervención tardía,
tiene efectos dramáticos sobre la sobrevida (5),
técnicamente difícil, requiriendo refinamiento en la cirugía,
sugiriéndose que el drenaje porto - entérico puede realizarse
con resultados comparables al drenaje sistémico vesical (5, 45).
Conclusiones y
recomendaciones
Es fundamental
establecer un sistema de control rápido y en la comunidad, que permite
el tratamiento integral del paciente diabético. Debe monitorearse
a los pacientes diabéticos por evidencia de enfermedad renal temprana,
para ello deben realizarse estudios por microalbuminuria y medición
de creatinina, así mismo la búsqueda de enfermedad cardiovascular.
Es importante la prevención de las complicaciones de la diabetes,
mediante un óptimo control de la glicemia, de la presión
arterial. Es de esperar la medición de marcadores genéticos
o bioquímicos, para la población en riesgo, ayude
a brindar un tratamiento temprano y con ello disminuir complicaciones a
largo plazo. También se ha relacionado su alta incidencia
en postransplante renal, asociado a la inmunosupresión o al rechazo
per se (42, 43), por lo que a este grado,
la investigación de inmunosupresores con menos efectos metabólicos,
debe continuar. Mientras estas medidas logran alcanzarse ¿Debe
considerarse en nuestro medio, la posibilidad de trasplante riñón
- páncreas en aquellos pacientes que han evolucionado a insuficiencia
renal crónica?
Resumen
Esta es
una revisión sobre Nefropatía Diabética, incluyendo
su historia, genética, incidencia, fisiopatología, tratamiento
y trasplante de riñón - páncreas.
Se recomienda
la prevención y el adecuado conocimiento de esta entidad para disminuir
su incidencia y severidad.
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* Médico Asistente Servicio Nefrología,
Hospital San Juan de Dios.
Catedrático Universidad de Ciencias Médicas
(UCIMED)
** Médico Asistente General,
EBAIS de Colonia Puntarenas, Upala.