Nefrología
 
Drogas inmunosupresoras utilizadas en trasplante
(Primera Parte)
 
Sergio A. Herra Sánchez, M.B.A.  *
 
 
 

SUMMARY:

This is a bibliografic review about inmunosuppressive drugs in transplantation. We compare diverses drugs with Ciclosporine (Sandimmun Neoral) gold standard for this drugs at world level.

INTRODUCCIÓN:

En ausencia de inmunosupresión, el trasplante de órganos, invariablemente progresa hacia injuria inmunológicamente mediada (19). Durante los últimos 40 años, los regímenes inmunosupresivos se han tornado un procedimiento clínico rutinario, aumentando progresivamente la sobrevida de los injertos y de los pacientes y previniendo el rechazo agudo y crónico (19, 25). El trasplante de órganos es común, en 1996 más de 19 410 procedimientos se realizaron en los Estados Unidos, y la lista de espera era de 53 755 pacientes (98). La sobrevida de un trasplante, depende de diversos factores, incluyendo el tipo y la condición del paciente donador y del órgano donado, el tipo de procedimiento quirúrgico envuelto, los estudios de compatibilidad (HLA) y la adecuada inmunosupresión (51, 81). La inmunosupresión se inicia en el período postrasplante inmediato, cuando el riesgo de rechazo es mayor, por ejemplo el rechazo ocurre en el 30 al 50% de los receptores de un riñón cadavérico en el primer mes después del transplante y se ha asociado con mal pronóstico (16, 19, 22, 81). Durante la reacción inmune como el rechazo de trasplante, la interleukina (IL)-2 induce una rápida proliferación de linfocitos T (Expansión clonal) por unión a los sitios de alta afinidad por los receptores de superficie del Antígeno - Linfocitos T activados (22). La ciclosporina ha elevado la tasa de sobrevida del injerto, inicialmente asociado a muromobad y luego a micofenolato mofetil y tacrolimus (39, 50).

RESULTADOS:

Existen diversos grupos de medicamentos inmunosupresores, basados en sus mecanismos de acción (19, 47, 65, 126):
Fijadores de inmunofilinas e inhibidores de calcineurina: ciclosporina, tacrolimus y rapamicina. Anti metabolitos: azatioprina y mofetil micofenolato.
Corticoesteroides.
Supresión de R III Fc con disminución de expresión de monocitos y/o macrófagos e inhibidores de la diferenciación (15 - deoxispergualina).
Anticuerpos (Poli o monoclonales).
Se ha reportado relación de diversas drogas con la inducción del fenómeno de apoptosis en linfocitos, probablemente contribuyendo a sus efectos. Estos medicamentos son los corticosteroides, la azatioprina, la ciclofosfamida y el metrotexate (120).

ESTEROIDES, INCLUYENDO GLUCOCORTICOIDES, CORTICOSTEROIDES Y ESTEROIDES SINTETICOS(Meticortén, Deltasona y otros):

Tienen efectos inmunosupresores y anti-inflamatorios. Los macrófagos son esencialmente sensibles. Inhiben la liberación del ácido araquidónico y disminuyen la producción de eicosanoides. También disminuyen la secreción de proteasas neutras e Interleukina - 1. Interfieren con la presentación de antígenos e inhiben la respuesta de anticuerpos primarios, así como reducen el número de células T circulantes (19, 66). Pueden causar hiperglicemia o intolerancia a la glucosa (49), se han tratado mujeres embarazadas, sin mayor incidencia de malformaciones congénitas que la población general (48). Se recomienda el uso cíclico de etidronato o alendronato en la pérdida ósea consecutiva al trasplante y uso de esteroides, aunque se requieren más estudios prospectivos, controlados sobre el uso de bifosfonatos como agentes preventivos de la pérdida ósea inducida por los esteroides (4, 5, 96).

AZATIOPRINA (Imurán) Y 6- MERCAPTOPURINA:

Inmunosupresores, utilizados en trasplante y otras enfermedades autoinmunes, son análogos de purinas que bloquean los efectos de desarrollo de pequeños linfocitos y células divisoras, además reducen los monocitos e inhiben la actividad de las células K (19, 67). Pueden presentar efectos tóxicos, incluyendo mielosupresión y hepatotoxicidad. También se ha reportado problemas alérgicos o reacciones vasculíticas asociadas a su uso (112). Se ha utilizado en mujeres embarazas, con una incidencia similar a la población general de malformaciones congénitas (49). La azatioprina es un derivado nitroimidazólico de la 6 - mercaptopurina, metabolizado en hígado en su forma activa, 6 - ácido tioinosínico, que rompe el cromosoma a través de su efecto sobre la síntesis de DNA y RNA, de esta forma también se ha relacionado con malignidad cutánea. Se metaboliza a través de la xantina oxidasa (80).

CICLOFOSFAMIDA Y CLORAMBUCIL:

Son agentes alquilantes que dañan. al DNA y previenen su replicación. Actúan primariamente sobre los linfocitos y más fuertemente en la inhibición de la respuesta a anticuerpos, pero con pocos efectos sobre los fagocitos. Experimentalmente, la ciclofosfamida previene la regeneración de receptores de células B (66). Se han utilizado junto con levamizole en el tratamiento del síndrome nefrótico asteroide resistente en niños (52).

CICLOSPORINA (Sandimmune, Neoral):

La ciclosporina A es una de las drogas inmunosupresoras más utilizadas y mejor conocidas. Descubierta por Borel y colaboradores; se utiliza en trasplantes desde 1976 (9). Es un undecapéptido de origen fúngico usado en la prevención de rechazo de trasplantes de órganos sólidos y en enfermedad injerto versus huésped, utilizándose en algunas enfermedades autoinmunes, incluyendo el síndrome nefrótico asteroide resistente en niños (13, 44, 89, 121, 133), en dicha entidad se ha visto que su utilización a largo plazo, es efectiva. Los estudios sobre inmunosupresores, se rigen hoy en día, por la comparación de ciclosporina neoral con otros medicamentos. En pacientes con síndrome nefrótico asteroide dependiente y asteroide resistente, con una baja incidencia de nefrotoxicidad, disminuyendo la proporción de síndrome nefrótico asteroide dependiente y la adquisición de respuesta a esteroides en aquellos casos inicialmente catalogados como asteroide - resistentes (44), también se reporta su uso, con buenos resultados en cistitis intersticial, además de revivir conceptos del origen autoinmune de esta entidad (28). Se introdujo en los programas de trasplante en 1978 por Roy Calne y mejoró significativamente la sobrevida de los pacientes sometidos a este tipo de terapia, hasta 10% la sobrevida en injertos renales de origen cadavérico (19, 73). Se ha utilizado también en cursos cortos de mantenimiento de inmunosupresión (106). Su formulación se cambió de una preparación oral a una en microemulsión en 1994, que básicamente ha demostrado: Una absorción más consistente. Menos variación farmacocinética. Dosis linear de exposición a la ciclosporina.
La disminución promedio de la dosis es del 16% sobre el promedio con la preparación inicial (118), sin embargo en una publicación reciente de Curtis y colaboradores y de Serafinowicz y col. (17, 100), se encuentran diferencias en cuanto a la exposición al medicamento (en promedio mayor del 5%), especialmente para poblaciones de malabsorbedores, sugiriéndose control y monitoreo en los niveles del medicamento. Se une a los miembros de la proteína citoplasmática de la familia inmunofilina, específicamente a la ciclofilina (18, 126). Inhibe el crecimiento y proliferación de las células T por bloqueo de la transcripción del gene de interleukina (IL)-2 (51, 65, 81), lo realiza fundamentalmente por la inhibición de la actividad de la fosfatasa calcineurina (19, 101). También se ha demostrado que ejerce cambios en la distribución de linfocitos y disminuye su tráfico hacia órganos trasplantados (65), así posible efecto sobre la fibrinolisis y disminución de la actividad de activadores de plasminógeno (20). Se recomienda combinar la ciclosporina (Sandimmune Neoral) con preparaciones biológicas antilinfocíticas para disminuir la incidencia de rechazos agudos. Igualmente al combinarlo con Micofenolato Mofetil o rapamicina y Prednisona permite el uso de menores dosis de CsA en trasplante renal (18, 39, 40, 104, 105), sin embargo se ha utilizado como monoterapia en trasplante renal (123). No se ha encontrado afección a linfoblastos ni efecto anti - mitótico o citotóxico, ni alteraciones fetales (49). Es la primera elección en trasplante (39, 66). La arteriolopatía renal en la nefrotoxicidad crónica, inducida por la ciclosporina es caracterizada por una transformación eosinófila granular de las células del músculo liso de las arteriolas aferentes glomerulares, que eventualmente progresa a necrosis de las células del músculo liso individual e hialinización de la pared del vaso, esta lesión puede ser reversible y asociada a mejoría de la función renal. La evidencia morfológica de la arteriolopatía es disociada de la lesión progresiva tubulointersticial, que puede mejorar al disminuir los niveles de tromboxano con la utilización de calcio antagonistas (21, 29, 79, 89, 126). La ciclosporina también bloquea la actividad de la Na, K-ATPasa en la nefrona distal (61). Puede causar injuria y disfunción tubular, en parte por pérdida de magnesio. Se ha demostrado efectos sobre la calbindina D 28K, la cual puede inhibir y de esta forma afectar la reabsorción renal de calcio en el túbulo distal (52). El óxido nítrico juega un papel importante en el control de transporte de iones y se ha determinado que la ciclosporina A puede alterar la liberación de óxido nítrico y las prostaglandinas vasodilatadoras, por las células de la porción ascendente delgada medular (26, 69, 88, 126, 132).

En conclusión la nefropatía se asocia a un marcado aumento de la apoptosis, que es parcialmente mediada por angiotensina II y óxido nítrico (13, 80), se menciona también la isquemia crónica como factor asociado a su nefrotoxicidad (88, 126), así como la inhibición de ciertas caspasas (especialmente 8, 9 y 3) que pueden proteger de la apoptosis (80), igualmente se ha visto la inducción de apoptosis en células CD 4+ (120). Se han reportado casos de síndrome hemolíco - urémico, asociados al uso de ciclosporina, inicialmente en trasplantados de médula ósea (83, 121), sin embargo también se ha reportado su uso en reacciones hemolíticas en trasplante, sin inducir síndrome hemolítico urémico (41). Se ha asociado con intolerancia a la glucosa (49) y a infecciones intercurrentes (58), se ha utilizado en mujeres embarazas, sin encontrarse una mayor incidencia de malformaciones congénitas, respecto a la población general (49). Su metabolismo puede ser alterado por inductores, inhibidores o sustratos de las CYP 3 A4 y A5 hepáticas (Citocromo P-450-III A) (13, 58). De esta manera puede aumentarse por drogas como rifampicina, isoniacida y nafcilina (37), incrementando el riesgo de rechazo. Disminuyen su metabolismo, con riesgo de nefrotoxicidad agentes tales como los macrólidos y los agentes antifúngicos azoles (58). También pueden interactuar con agentes tales como fluoroquinolonas y trimetroprim - sulfametoxazole (58). Se ha encontrado equipotencia en el tratamiento del rechazo renal crónico entre ciclosporina y prednisona comparado con azatioprina y prednisona (37), con menos efectos secundarios en el primer grupo, especialmente malignidad.

ACIDO MICOFENOLICO (Cell Cept):

Aislado del hongo penicillum culture en 1995, con propiedades antineoplásicas, bacterianas, antifúngicas y antivirales, este inmunosupresor es más efectivo cuando se administra como prodroga mofetil micofenolato, (RS-61443), absorbido fácilmente por vía oral, rápidamente convertido a su forma activa (ácido micofenólico) e hidrolizado por esterasas en intestino, hígado y sangre (46) y glucorinado en el hígado (51). Ha demostrado ser un inmunosupresor de relativa baja toxicidad (125). Es un inhibidor de la proliferación de linfocitos T y B (17, 30, 91), a través de la biosíntesis de purina (18, 46, 91), por lo que ha reemplazado a la azatioprina. También depleta el almacenamiento de GTP en linfocitos y monocitos humanos, inhibiendo la síntesis de fructosa y manosa, contenidos en la membrana de las glicoproteínas (46, 57, 107, 126). El micofenolato mofetil bloquea la acción de la isoforma tipo 2 de la dehidrogenasa inosina monofosfato, con inhibición de la síntesis de purina de novo y de esta forma reduciendo la proliferación de células T y B y la inhibición de la glicosilación de la glicoproteínas de la superficie celular (46, 54, 57, 125). Tiene una relativa especificidad por las células T y B (37, 46).

Ha demostrado tener una disminución en mortalidad y rechazo en el primer año de trasplante cardíaco, cuando se compara con azatioprina (127) o al asociarlo con tacrolimus en trasplante cardíaco (72), o con tacrolimus y prednisona en trasplante renal, incluido en niños, con adecuado control de niveles sanguíneos (24, 102). También se ha reportado inhibición de la osteopontina y moléculas de adhesión intracelular (ICAM - 1) (108). Igualmente se ha demostrado atenuación de la injuria renal (30). El micofenolato reduce la ocurrencia de rechazo agudo de trasplante, pero también se ha utilizado para tratar el rechazo. Existe poca experiencia en el tratamiento de enfermedades inmunológicas (34, 46, 125), también se ha reportado su uso en nefropatía membranosa, enfermedad de cambios mínimos, glomerulosclerosis focal y segmentaria, con disminución de la proteinuria y/o estabilización de la creatinina sérica, con buena tolerancia del medicamento y sin evidencia de toxicidad hematológica, hepática u otra, en parte debido a la inhibición de la citokina Th2, siendo útil en la nefropatía membranosa, vasculitis asociada a ANCA, Lupus Eritematoso Sistemico, nefropatía por Ig A (11, 91).

Se ha utilizado como monoterapia de mantenimiento en trasplantes provenientes de donadores de edad avanzada, con buenos resultados (136), y en conversión tardía de monoterapia con ciclosporina (50, 135). Comparando sus efectos con azatioprina a largo plazo, se ha encontrado menor incidencia de rechazos y proteinuria (46, 67). No se ha reportado depresión de médula ósea, nefrotoxicidad, hepatotoxicidad o neurotoxicidad (30, 46). En aproximadamente el 60% de los recipientes de trasplante renal tratados con ciclosporina / esteroides, con rechazo crónico, se puede atenuar la pérdida de la función renal, mediante la adición de micofenolato mofetil. Estos hallazgos confirman el papel de los factores inmunológicos envueltos en el rechazo renal crónico (54). Igualmente existe experiencia con el uso de tacrolimus y ciclosporina en combinación con dosis bajas de micofenolato mofetil y prednisona, con resultados comparables (1, 39, 50). Tiene como efectos secundarios, diarrea, naúsea, neutropenia e infecciones por citomegalovirus, no encontrándose diferencia en la sobrevida a un año entre otros grupos estudiados, utilizando inmunosupresión con azatioprina, esteroides, globulina antilinfocítica (46, 107, 117). Se ha demostrado su eficacia en terapia de rescate, trasplante hepático, cardíaco, pancréatico, y renal - pancreático (46, 53).

TACROLIMUS (Prograf FK 506):

Identificado de los suelos de Tsukuba en Japón en 1984, producido por el Streptomyces tsukubaensis. Es un metabolito bacteriano, agente inmunosupresor macrólido, con mecanismo de acción similar a Ciclosporina A (23, 51, 55), parece tener una estructura bifuncional:
a. Parte de la molécula se une a la rotamasa.
b. Otra parte interactúa con calcineurina, una enzima requerida para la transducción de señales de las células T receptoras e inactiva o altera la fosfatasa citoplasmática (18, 19, 51, 55, 66, 125, 126).

También se une al factor de crecimiento ( TGF - ) para receptores tipo I , una de las citokinas implicadas en la patogénesis del rechazo crónico (55, 103). Es un agente efectivo en la prevención del rechazo en los primeros 6 meses postrasplante y en algunos estudios se asocia a mejor incidencia de rechazo moderado / severo y falla de terapia (88), igual su utilización en trasplante de riñón y páncreas (27, 36, 53, 56). Su toxicidad renal está relacionada con inhibición de la calcineurina y bloqueo de óxido nítrico con liberación de radicales libres (18, 55, 126). Su metabolismo puede ser alterado por inductores, inhibidores o sustratos de las CYP 3 A (y CYP 1 A) hepáticas (Citocromo P- 450-III A) (59, 97). El mismo puede ser aumentado por drogas como rifampicina, isoniacida y nafcilina (58), aumentando el riesgo de rechazo. Disminuyen su metabolismo, con riesgo de nefrotoxicidad agentes tales como los macrólidos y los agentes antifúngicos azoles (58). También pueden interactuar con agentes tales como fluoroquinolonas y trimetroprim sulfametoxazole (58). Se recomienda mantener niveles entre 5 y 10 ng/ml en pacientes a largo plazo. En tratamiento de rechazo agudo de transplante renal, resistente a esteroides u OKT3, lo controla en un 80%. La dosis se ajusta de acuerdo a los niveles anotados (3, 27), debido a sus niveles variables, es recomendable controlarlos periódicamente. Puede causar hiperkalemia al inhibir la síntesis de aldosterona (98), se ha asociado con intolerancia a la glucosa (31, 49, 51) y a infecciones intercurrentes, incluyendo parvovirus (56, 131), también se ha reportado hiperplasia gingival, asociado a su uso, recomendándose el tratamiento para ello con azitromicina (7, 83). Igualmente puede depletar los niveles de magnesio por acción sobre el riñón (98). Se ha reportado que a altas dosis puede inducir colestasis por inhibición de la excreción biliar primaria por glutation, y en menor grado bicarbonato (56, 97). Parece inducir menor gastroparesis que ciclosporina (63). La conversión de ciclosporina a tacrolimus puede ser una alternativa en receptores de trasplante renal con hiperlipidemia o una elevada cantidad de antihipertensivos (15, 59), o cambio posterior en trasplante hepático (2). No se ha reportado mayor incidencia de malformaciones congénitas que la población general (48, 103). Puede darse pérdida ósea asociada a tacrolimus al incrementar la tasa de intercambio óseo, a diferencia de ciclosporina, lo que sugiere la eventual necesidad de utilizar un agente antirresortivo para evitar las pérdidas óseas asociadas (95).

RAPAMICINA 0 SIROLIMUS (Rapamune):

Es un macrólido, producido por el hongo Streptomyces Hygroscopicus (126), aislado en el suelo de la isla del Este (Rapa Nui). Inmunosupresor que puede ser utilizado en combinación con otros inmunosupresores (14, 115), así por ejemplo se ha reportado su utilización con ciclosporina con resultados seguros y efectivos (71). Se une a la misma rotamasa al igual que FK 506 (FK - proteínas de unión) (48), bloqueando la señal de transducción que sigue a la unión de citokinas o factores de crecimiento con sus receptores (19, 51, 126), bloquea la habilidad de las células T en el ciclo celular (65), la unión a complejos proteícos es integral a la acción intracelular, a pesar que no parece inhibir la actividad de calcineurina - fosfatasa (14, 35, 51), también limita los efectos celulares de Interleukinas e interferon- (49) y se une a las inmunofilinas (126). Inhibe la señal intracelular para el receptor de interleukina 2 y la progresión de las células T en la fase S del ciclo celular (18, 19, 33), su acción se conoce como blanco de la rapamicina (mTOR), previniendo la señal de trasducción, receptores de crecimiento celular y el receptor de CD 28, la alteración de mTOR por el complejo rapamicina - FK - 506 parecen inhibir la señal para la fosforilación y activación de kinasas y de esta forma inhibiendo la función inmune celular (18, 33, 75). Se ha asociado a nefrotoxicidad en forma mínima, con aumento de la expresión de TGF - B1 (116, 126). También se ha reportado incidencia de hipercolesterolemia (71, 126) y diabetes (71).

MIZORIBINA (Bredinina):

Es un antimetabolito, inhibidor de la síntesis del metabolismo de las purinas, como la azatioprina y el mofetil micofenolato. Se aisla del Eupenicillum brefeldianum. Se ha utilizado en Japón como alternativa a azatioprina, con menos hepatotoxicidad, supresión de médula ósea e igual eficacia (51).

BREQUINAR SODICO:

Es también un inhibidor de la biosíntesis de nucleótidos, afectando la biosíntesis de pirimidina, se ha asociado a inmunosupresión significativa en xenotrasplante, adicionalmente, mejora su eficacia en unión a ciclosporina A y rapamicina (51).

DEOXISPERGUALINA:

Derivado del metabolismo del Bacillus laterosporus, inicialmente empleado por sus propiedades antitumorales. Nuevo inmunosupresor, que inhibe las células T y B que han sido activadas, se uso en un limitado número de casos para revertir rechazo. In vitro parece afectar la síntesis de anticuerpos (47, 49). Se utiliza a dosis de 0.25 - 0.50 mg/Kg/ día por cuatro semanas (47). Parece bloquear la respuesta de macrófagos a injerto de islotes al utilizarse en transplante de páncreas, sin efectos diabetogénicos conocidos (70). También se ha reportado su uso en glomerulonefritis proliferativa, enfermedades autoinmunes (47).

LEFLUNOMIDA:

Compuesto sintético derivado del isoxazol. Se ha utilizado en enfermedades autoinmunes, especialmente artritis en forma preventiva. Se ha asociado en prevención de rechazo agudo, actúa aditivamente a la ciclosporina y tiene efecto sobre células B y T (129).

Segunda parte en la Edición 554
 

*  Médico Asistente, Servicio de Nefrología, Hospital San Juan de Dios.
   Catedrático Asociado, Escuela Autónoma de Ciencias Médicas, Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED).
   PALABRAS CLAVES: Inmunosupresores, Trasplante, Ciclosporina A,
   KEY WORDS: Immusuppresors, Transplantation, Cyclosporine A,
   Correspondencia: Apartado 429 - 1007, Centro Colón, San José, Costa Rica.