Médico Asistente, Departamento de Farmacoterapia, Caja Costarricense de Seguro Social.

Correspondencia: Dra. M. Blanco, Dpto. Farmacoterapia, teléfono (506) 222-1878, fax (506) 295-2905; piso 12 oficinas centrales de CCSS, San José. E-mail: mariana_blanco_u@hotmail.com

Resumen

La hepatitis C crónica es una enfermedad de gran importancia a nivel mundial. La mayoría de las personas infectadas con el virus de hepatitis C desarrollan hepatitis crónica.

Tradicionalmente, el tratamiento estándar de esta enfermedad ha sido interferón alfa más ribavirina por 48 semanas, obteniendo una respuesta terapéutica de 41% al final de 72 semanas de seguimiento.

Ahora se propone utilizar la molécula del interferón "pegilado" como terapia alternativa de primera línea junto con la ribavirina, lo cual ha demostrado mejores resultados a corto plazo.

Por la relevancia de este tema la presente constituye una revisión de diversos ensayos clínicos e información disponible con el fin de identificar los beneficios con esta nueva propuesta terapéutica para los pacientes portadores de hepatitis C crónica.

Se exponen y analizan los resultados obtenidos en 5 estudios y un Consenso del National Institute of Health en el cual se elaboran diversos lineamientos para el tratamiento de esta enfermedad.

Palabras clave:

• Hepatitis C crónica,
• interferón alfa pegilado,
• ribavirina,
• carga viral,
• respuesta viral sostenida,
• fibrosis hepática.

Introducción

La hepatitis C es la causa más frecuente de hepatitis crónica, cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular en nuestro medio ^1,2. El objetivo del tratamiento de la Hepatitis C crónica va dirigido a la erradicación de la infección viral y, por ende a mejorar las lesiones hepáticas y evitar la progresión de la enfermedad².

Hace tan solo 10 años se contaba únicamente con el interferón (INF) alfa para su manejo, el cual demostró bajos índices de respuesta. Posteriormente se planteó el tratamiento combinado con ribavirina, el cual mejoró notablemente la respuesta virológica sostenida. Recientemente, se introdujo el concepto de pegilar la molécula de INF alfa; esto es el resultado de un procedimiento con el cual a la macromolécula de INF se le agrega una cadena lateral, la cual está constituida por monometoxi-polietilen-glycol (PEG). Con esta adición lateral se prolonga el tiempo necesario para la eliminación renal del mismo y se logra una vida media más larga, lo cual permite su administración tan sólo una vez por semana. Comparado con INF alfa con ribavirina como referencia, el INF alfa pegilado, también en combinación con ese antiviral, ha demostrado lo que parece ser los mejores resultados terapéuticos hasta el momento¹.

El INF alfa pegilado está oficialmente aprobado (EMEA, European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) para el tratamiento de hepatitis C crónica en 2 grupos de pacientes:

· aquellos que nunca han recibido terapia con INF alfa, y
· los que presentaron una falla al tratamiento previo con INF alfa.

La mayor parte de la información clínica disponible sobre el INF alfa pegilado, presenta resultados definitivos en el primer grupo de pacientes, el previamente no tratado; mientras que para el grupo con falla al tratamiento previo con INF alfa, los estudios para determinar eficacia están todavía en curso y los resultados que se tienen son preliminares.

Esta revisión expone y analiza la información clínica disponible sobre el tratamiento de la hepatitis C crónica con interferón pegilado con el fin de aportar elementos útiles para el mejor manejo de esta enfermedad.

Actualmente se dispone, en el mercado local, de dos presentaciones de peg-interferones: PEG-INTRON® (Schering-Plough) con un régimen de dosis en base al peso: 1.5mcg/kg/sem y PEGASYS® (Roche) con un régimen de dosis fija: 180mcg/sem.

Resultados y discusión

La información disponible se presenta de forma sistematizada en el Cuadro 1.

El tratamiento estándar de la hepatitis C crónica consiste en una terapia combinada de interferón alfa más ribavirina por 24 a 48 semanas, según el genotipo y la carga viral. El seguimiento de los pacientes debe de realizarse hasta la semana 72 (24 semanas post-tratamiento).

El mejor indicador para medir la eficacia es una respuesta viral sostenida (RVS), se considera que la RVS deberá ser menor de 100 copias/mL a las 24 semanas post tratamiento. Otros elementos a considerar para valorar la eficacia de la respuesta clínica al tratamiento son los niveles de ALT y la biopsia hepática. Sin embargo, se ha determinado que ambos no se correlacionan adecuadamente con la respuesta viral sostenida ^3,5,6,7,11. Es necesario documentar en todos los casos la respuesta viral al final del tratamiento (semana 48) con el fin de valorar al paciente en caso de falla.

1. Paciente Sin Tratamiento Previo con INF alfa ("Naive")

Todos los estudios analizados presentan características metodológicas que favorecen el sesgo de los resultados, puesto que son abiertos y las muestras entre los grupos no son uniformes en todas sus características. Además, los ensayos no son comparables entre sí puesto que no comparten los mismos criterios de selección y las características de las muestras son diferentes.

El tratamiento con INF alfa pegilado está indicado en los pacientes con las siguientes características: positividad de ARN VHC y anticuerpos anti-VHC, ALT elevadas por encima del valor normal, una biopsia hepática con datos de hepatitis C crónica y considerado como estable desde el punto de vista de su enfermedad hepática.

En todos los ensayos el INF alfa pegilado a dosis terapéuticas (PegINF alfa-2a= 1.5ug/kg/sem y PegINF alfa-2b= 180ug/sem) demostró una mayor eficacia significativa al alcanzar la RVS más que el INF alfa sin pegilar, obteniendo respuestas que van desde 23% a 54% según cada estudio citado.

Se ha determinado que con el INF alfa pegilado más ribavirina, la mejor respuesta comparada con el INF alfa más ribavirina se obtiene con el genotipo 1 y los pacientes con carga viral alta (< 2000 copias/mL). Estos pacientes son los que presentan mayor resistencia al tratamiento convencional.

Con respecto a los efectos adversos con PegINF, no se presentan efectos que sean desconocidos para el INF alfa. Sin embargo, se demuestra que algunos efectos son más frecuentes con el PegINF que con el INF alfa, tales como las reacciones locales y síntomas gripales ^5,6,7 y los trastornos psiquiátricos ³.

Hasta el momento, no se ha documentado una diferencia clínica con respecto a la eficacia entre los dos INF alfa pegilados disponibles en el mercado. No obstante, aparte de la dosis, existe un parámetro de gran utilidad clínica: el valor predictivo de la terapia. Este se relaciona con la capacidad de predecir la respuesta viral al final del tratamiento utilizando la respuesta viral del paciente en etapas iniciales de la terapia. Lo anterior permite suspender el tratamiento en caso de no presentar la respuesta deseada. PEGASYS® presenta un valor predictivo a las 12 semanas de tratamiento, mientras que PEG-INTRON® lo presenta a las 24 semanas de tratamiento.

2. Pacientes con Retratamiento

La falla con INF alfa, tanto en monoterapia como en terapia combinada con ribavirina, se ha definido como el fracaso en presentar una respuesta viral sostenida posterior al tratamiento (semana 72). Ante esto, se ha planteado la posibilidad de ofrecer una terapia alternativa o de segunda línea, establecida como un "RETRATAMIENTO". Se ha visto que los casos en que el régimen de re-tratamiento ha sido el mismo al tratamiento inicial, todos los pacientes han presentado recaída al suspender la terapia. En este momento, hay un estudio en curso "HALT C" que pretende determinar la utilidad de prolongar la terapia indefinidamente con el fin de evitar las recaídas post tratamiento.

El "National Institute of Health: Consensus Development Conference Statement Management of Hepatitis C: June 2002" ¹ establece que el grupo de pacientes con falla al tratamiento previo con INF alfa, tanto en monoterapia o como en terapia combinada con ribavirina, se puede a su vez subdividir en:

Algunos estudios con resultados preliminares de retratamiento en general han demostrado que los pacientes con genotipo 2-3, carga viral menor de 2000 copias/mL y de raza NO negra tienen mayores posibilidades de responder al retratamiento. Sin embargo, estas características son las menos frecuentes entre los pacientes portadores de hepatitis C crónica.

El Consenso antes mencionado recomienda que la decisión de re-tratamiento, en general, debe de estar basada en los siguientes puntos:

• Tipo de respuesta previa.
• Terapia previa y la diferencia potencial con la terapia para retratar.
• La severidad de la enfermedad hepática de fondo.
• Genotipo viral y otros factores predictivos de respuesta
• Tolerancia y adherencia al tratamiento previo.

Los pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis tienen un alto riesgo de desarrollar una descompensación hepática y deben ser considerados para recibir re-tratamiento con la terapia más conveniente según sea el caso, especialmente si recibieron originalmente monoterapia con INFalfa. Para el re-tratamiento de los pacientes con un grado intermedio de fibrosis y actividad de la enfermedad, se deben de considerar los diversos factores arriba mencionados.

Ensayo Diseño y tiempo	# pacientes  Criterios de Inclusión	Tratamiento	Variable 1ª	Variables 2ª	Efectos Adversos (EA)
Manns y col. Lancet 2001 Aleatorizado, abierto, multicéntrico. 72 semanas: 48 Tx 24 seguimiento	1530 pacientes Pte no tratado con INF  ARN de VHC (+) Biopsia hepática (+) por hepatitis C crónica Niveles altos de transaminasas (> 43 UI/L en H y > 34 UI/L en M) Hemograma y bioquímica sang. normales	Grupo 1º: 511 ptes --> 1.5 ug/kg/sem alfa- 2b pegINF + ribavirina 800 mg/d Grupo 2º: 514 ptes --> 1.5 ug/kg/sem x 4 sem y luego 0.5ug/kg alfa-2b pegINF + ribavirina 1000-1200 mg/d x 44 sem Grupo3º: 505 ptes --> 3 MIU INF alfa-2b tres veces x sem + ribavirina 1000-1200 mg/d	RVS® Grupo 1º Sem 48 RV--> 65% p< 0.001 Sem 72 RVS-->54% p=0.01 Grupo3º Sem 48 RV--> 54% Sem 72 RVS--> 47%	®RVS por genotipo Grupo 1º G 1 --> 42% p< 0.02 G 2/3 --> 82% p= 0.46 Grupo 3º G 1-->33%  G 2/3--> 79%  RVS por carga viral Grupo 1º > 2x106/mL --> 43% p= 0.94 < 2x106/mL --> 78% p< 0.01 Grupo3º > 2x106/mL --> 42% < 2x106/mL  --> 56% RVS por grado de fibrosis Mala relación entre cirrosis y RVS	No se presentaron EA  desconocidos al INF alfa- 2b. La incidencia de síntomas gripales  y las reacciones locales se  presentaron en mayor # en el  Grupo 1 que en el grupo con INF. No se presentó una diferencia entre los grupos en la incidencia de anemia asociada a ribavirina. La readecuación de la dosis por presencia de neutropenia para el grupo 1 fue 18% y el grupo 3 fue 8%.
Reddy y col. Hepatology 2001 Aleatorizado, abierto, multicéntrico y dosis ascendente. 72 semanas: 48 Tx 24 seguimiento	159 pacientes Pte no tratado con INF ARN de VHC > 2000 copias/mL Biopsia hepática (+) por hepatitis C crónica (sin cirrosis o fibrosis en puente) Niveles persistentemente altos de transaminasas (> 43 UI/L en H y > 34 UI/L en M)	Grupo 1º: 33 ptes--> 3 MIU alfa- 2a INF tres x sem Grupo 2º: 126 ptes--> peg INF alfa-2a en varios cohortes con diferentes dosis: I.20 ptes--> 45 ug/ sem II.20 ptes-->90 ug/ sem III.45 ptes--> 180 ug/ sem IV.270 ptes--> 270 ug/ sem	RVS (IT) Grupo 1º -->3% Grupo 2º--> I. 10% II.30% p=0.009 III.36%p=0.006 IV.29%p=0.004	RBS Grupo 1º -->9% Grupo 2º -->I. 10%                   II. 25%                   III. 38% p=0.004                  IV. 27%  RB al final del Tx (sem 48) Grupo 1º -->12% Grupo 2º -->I. 30%                   II. 45% p=0.01                  III. 60% p=0.00002                  IV. 56% p=0.00009 RB al final del Tx (sem 48) Grupo 1º -->15% Grupo 2º -->* I. 20%                      II. 20%                      III. 38% p=0.04                     IV. 27%  Respuesta histológica sem 72** Similar para todos los grupos.	Todos los grupos presentaron una incidencia similar de EA comúnmente asociados a INF alfa-2a. Las excepciones fueron depresión, prurito e irritabilidad, reportadas en mayor porcentaje en los ptes con Peg INF alfa-2ª. El porcentaje de pacientes que requirió modificación de la dosis por EA fue similar en todos los grupos excepto, en el que recibió Peg INF alfa-2a 270 ug/ sem, el cual presentó mayor número. Los pacientes que fueron prematuramente retirados del estudio por EA: Gupo 1º -->9% Gupo 2º -->                   I. 10%                   II. 0%                  III. 22%                  IV. 20%
Zuezem S. y col. NEJM 2000 Aleatorizado, abierto, multicéntrico. 72 semanas: 48 Tx 24 seguimiento	531 pacientes Pte no tratado con INF  Anticuerpos y ARN VHC (+) Biopsia hepática (+) por hepatitis C crónica Niveles altos de transaminasas (sobre límites normales) al menos en 2 ocaciones en los últimos 6 meses.	Grupo 1º: 267 ptes--> 180ug/ sem alfa- 2a pegINF Grupo 2º: 264 ptes--> 6 MIU INF alfa-2a tres x sem por 12 sem y luego 3 MIU tres x sem por 36 sem	RVS Grupo 1º Sem 48 RV --> 65% p< 0.001 Sem 72 RVS --> 54% p=0.001 Grupo2º Sem 48 RV --> 54% Sem 72 RVS --> 47% RB Grupo 1º Sem 48 RB --> 46%  Sem 72 RBS --> 45% p=0.001 Grupo2º Sem 48 RV --> 39% Sem 72 RVS --> 25%	Respuesta histológica sem 72** Similar para ambos grupos.	Todos los grupos presentaron una incidencia similar de EA comúnmente asociados a INF alfa-2ª. Pacientes que completaron el tratamiento (sem 48): Grupo 1  223/267 (83%) Grupo 2  161/264 (60%) Ptes que completaron el seguimiento (sem 72): Grupo 1  206/267 (77%) Grupo 2  154/264 (58%)
Lindsay K. y col. Hepatology 2001 Aleatorizado, doble ciego para las dosis de Peg-INF, multicéntrico. 72 semanas: 48 Tx 24 seguimiento	1219 pacientes Pte no tratado con INF  ARN de VHC (+) Biopsia hepática (+) por hepatitis C crónica Enfermedad hepática compensada. Niveles altos de transaminasas al ingreso y al menos en 1 ocasión en los últimos 6 meses Hemograma y bioquímica sang. Normales	Grupo 1º: 315 ptes--> 0.5 ug/kg/sem alfa- 2b pegINF  Grupo 2º: 297 ptes--> 1.0 ug/kg/sem alfa-2b pegINF  Grupo3º: 304 ptes--> 1.5 ug/kg/sem alfa-2b pegINF Grupo4º: 303 ptes--> 3 MIU INF alfa-2b tres x sem	RVS Grupo 1º Sem 48 RV--> 33% p=0.011 Sem 72 RVS--> 18% p=0.042 Grupo 2º Sem 48 RV --> 41% p< 0.001 Sem 72 RVS--> 25% p=0.001 Grupo 3º Sem 48 RV --> 49% p< 0.001 Sem 72 RVS--> 23% p=0.001 Grupo 4º Sem 48 RV--> 24% Sem 72 RVS--> 12%	Normalización de ALTt Se observó una mala relación entre la normalización de ALT y la presentación de RVS. Mejoría histológica** La proporción de ptes fue similar para todos los grupos. No presentan la significancia estadística de las diferencias entre los grupos de pegINF vs INF.	No se presentaron EA desconocidos al INF alfa- 2b. Todos los grupos presentaron una incidencia similar de EA comúnmente asociados a INF alfa-2b. La incidencia de síntomas gripales y las reacciones locales se presentaron en mayor # en los grupos con 1.0 y 1.5 ug/kg/sem alfa-2b Peg INF.
Fried M. y col NEJM 2002 Aleatorizado, abierto, multicéntrico. 72 semanas: 48 Tx  24 seguimiento	1121 pacientes Pte no tratado con INF  ARN VHC > 2000 copias  Biopsia hepática (+) por hepatitis C crónica Niveles altos de ALT en últimos 6 meses	Grupo 1º: 453 ptes--> 180 ug/sem alfa- 2a pegINF + ribavirina 1000-1200 mg/d Grupo 2º: 444 ptes-->3 MIU INF alfa-2b tres x sem + ribavirina 1000-1200 mg/d Grupo3º: 224 ptes-->180 ug/sem alfa- 2a pegINF + placebo	RVS por genotipo Grupo 1º Todos--> 56% p< 0.001 G 1--> 46% p= 0.01 G 2/3--> 76% p= 0.005      Grupo 2º Todos--> 44% G 1--> 36%  G 2/3--> 61%  Grupo 3º	RVS por carga viral de base Grupo 1º <2+106copias/mL--> 62% p=0.04 > 2+106copias/mL --> 53% p=0.003 Grupo 2º <2+106copias/mL--> 52% > 2+106copias/mL --> 41% Grupo 3º	Todos los grupos presentaron una incidencia similar de EA comúnmente asociados a INF alfa + ribavirina Las causas más frecuentes de suspensión de Tx fueron los desórdenes Psiquiátricos (principalmente depresión) En el grupo con INF se observó mayor # de ptes con suspensión de tx debido a EA que en el grupo con peg INF + ribavirina

RV = respuesta viral = ARN de VHC indetectable < 100 copias / mL en cualquier momento del estudio.
RVS= Respuesta viral sostenida = ARN de VHC indetectable < 100 copias / mL al final del seguimiento
RB= Respuesta bioquímica (Normalización de la concentración de ALT < del valor establecido como normal superior )
RBS = Respuesta bioquímica sostenida al final del seguimiento (Normalización de la concentración de ALT < del valor establecido como normal superior )
El valor de p es comparado con el grupo de interferón
Por motivo de espacio se omite la exposición de los resultados del grupo 2, en este se aplicó dosis actualmente consideradas como subterapéutica y además sus resultados no dan diferencias significativas.
IT = población con intención a tratar
**La respuesta histológica se define como la disminución > 2 puntos según el índice de actividad histológica total (HAI)
^t El estudio no expone resultados generales, sino por características genotípicas y de carga viral por lo que se omite en el cuadro.
Se omite la exposición de los datos por sesgo de muestra
 

Conclusiones

El INF alfa pegilado más ribavirina constituye la combinación más eficaz para el tratamiento inicial de la hepatitis C crónica y la progresión de esta enfermedad. En todos los ensayos, el INF alfa pegilado mostró una mayor eficacia significativa en alcanzar la RVS con respecto al INF alfa sin pegilar, con respuestas que van desde 23% a 54% según cada estudio.

El esquema de tratamiento inicial es de 1 aplicación 1 vez por semana por 48 semanas. Se puede considerar un esquema más corto, 24 semanas, en los pacientes con genotipo 2/3 y carga viral baja. El seguimiento de los pacientes debe de realizarse hasta la semana 72 (24 semanas post-tratamiento).

El tratamiento con INF alfa pegilado está indicado en los pacientes con las siguientes características: positividad de ARN-VHC y anticuerpos anti-VHC, ALT elevadas, biopsia hepática con datos de hepatitis C crónica y estabilidad desde el punto de vista de la progresión de enfermedad hepática.

Se ha determinado que la mejor respuesta se obtiene con el genotipo 1 y los pacientes con carga viral alta (< 2000 copias/mL); aunque e éstos pacientes son los que presentan mayor resistencia al tratamiento convencional.

El valor predictivo es un elemento esencial en el manejo inicial de estos pacientes pues, aparte de su utilidad con respecto a los costos, también evitará que el paciente siga expuesto a un tratamiento al cual no va a responder.

Con respecto al retratamiento los estudios para determinar eficacia están todavía en curso y los resultados que se tienen son preliminares.

Agradecimientos

A la Dra. Desirée Sáenz Campos por su revisión y oportunas observaciones para realzar la calidad del presente manuscrito.

Referencias Bibliográficas

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7. Reddy R, et al. Eficacy and Safety of Pegylated (40-kd) Interferon a -2a Compared With Interferon a -2a in Noncirrhotic Patients With Chronic Hepatitis C. Hepatology 2001; 33: 433-438.

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