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2018! AsociaciĆ³n!Costarricense!de!Medicina!Legal!y!Disciplinas!Afines!!
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ENFERMEDAD TROFOBLASTICA GESTACIONAL
GESTATIONAL TROPHOBLASTIC DISEASE
Rodrigo DurĆ³n GonzĆ”lez
1
Pamela BolaƱos Morera
2
1. MĆ©dico General. ClĆ­nica Unimed
2. MĆ©dico General. ClĆ­nica Integral Cordero
Autor para correspondencia: Dra. Pamela BolaƱos Morera
pamelabolanios@gmail.com
RESUMEN
La enfermedad trofoblƔstica gestacional engloba un conjunto de patologƭas con
potencial maligno y neoplƔsicas propiamente, las cuales pueden ser adquiridas
tras la gestaciĆ³n. Aunque estos tumores abarcan menos del 1% de los tumores
ginecolĆ³gicos, representan una amenaza para la vida de las mujeres en edad
reproductiva. Es importante que los mĆ©dicos comprendan su etiologĆ­a, evoluciĆ³n
natural y manejo, debido a su alto potencial de curaciĆ³n con la posibilidad de
preservar la funciĆ³n reproductiva si se diagnostica a tiempo y se trata
adecuadamente segĆŗn sus criterios de riesgo y pronĆ³stico.
PALABRAS CLAVE
Enfermedad trofoblƔstica gestacional, Neoplasia trofoblƔstica gestacional, Mola
hidatidiforme, Tumores trofoblƔsticos.
ABSTRACT
The gestational trophoblastic disease englobes a set of neoplastic pathologies and
pathologies with malignant potential, which can be acquired after gestation. Even
though these tumors include less than 1% of gynecological tumors, they represent
a threat to the life of women in reproductive age. It is important that physicians
understand its etiology, natural evolution and control. If it is diagnosed on time
and treated appropriately according to its risk and prognosis criteria, thereā€™s a high
healing potential including the ability of preserving reproductive function.
KEY WORDS
Gestational Trophoblastic Disease, Gestational Trophoblastic Neoplasia,
Hidatidiform mole, Trofoblastic Tumors.
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ABREVIATURAS
Enfermedad trofoblƔstica gestacional (GTD), Neoplasia trofoblƔstica gestacional
(GTN), Mola hidatidiforme completa (CHM), Mola hidatidiforme parcial (PHM),
Mola Invasiva (IM), Coriocarcinoma (CCA), Tumores trofoblƔsticos de
localizaciĆ³n placental (PSTT), Tumores trofoblĆ”sticos epitelioides (ETT),
Gonadotropina coriĆ³nica humana (hCG), Trofoblasto intermedio (IT), Trofoblasto
intermedio del sitio de implantaciĆ³n (ISIT), Trofoblasto intermedio de tipo
coriĆ³nico (CTIT), FederaciĆ³n Internacional de GinecologĆ­a y Obstetricia (FIGO),
OrganizaciĆ³n Mundial de la Salud (WHO), TomografĆ­a computarizada (TC),
Resonancia magnĆ©tica (MRI), TomografĆ­a por emisiĆ³n de positrones con 18F-
fluorodesoxiglucosa (FDG-PET), Metrotexate (MTX), Actinomicina D (Act D),
Acido folĆ­nico (FA).
INTRODUCCIƓN
Las cƩlulas placentarias trofoblƔsticas poseen la habilidad de proliferar, invadir
tejido huƩsped, evadir la respuesta inmune e incluso metastatizar. La enfermedad
trofoblƔstica gestacional es definida como un grupo heterogƩneo de lesiones
interrelacionadas las cuales surgen a partir del epitelio trofoblƔstico de la placenta
luego de una fertilizaciĆ³n anormal.
1
En condiciones normales, el tejido trofoblƔstico sano invade agresivamente el
endometrio y desarrolla una rica vasculatura uterina, lo que genera una Ć­ntima
conexiĆ³n entre el feto y la madre, conocida como la placenta. La invasiĆ³n es una
de las caracterĆ­sticas distintivas de las enfermedades malignas; afortunadamente,
el comportamiento maligno estĆ” estrictamente controlado en un tejido
trofoblƔstico sano. Sin embargo, en la enfermedad trofoblƔstica gestacional los
mecanismos de regulaciĆ³n fallan, lo que resulta en tumores altamente invasivos,
metastƔsicos y muy vascularizados.
2
La enfermedad trofoblƔstica gestacional (GTD) consta de seis entidades
clinicopatolĆ³gicas distintas: mola hidatidiforme completa (CHM), mola
hidatidiforme parcial (PHM), mola invasiva (IM), coriocarcinoma (CCA),
tumores trofoblĆ”sticos de localizaciĆ³n placental (PSTT), y tumores trofoblĆ”sticos
epitelioides (ETT). Estos tumores abarcan menos del 1% de los tumores
ginecolĆ³gicos y todos producen gonadotropina coriĆ³nica humana, que se puede
utilizar como marcador tumoral para el diagnĆ³stico, el monitoreo de los efectos de
la terapia y el seguimiento para la detecciĆ³n de la recaĆ­da.
3
El tƩrmino neoplasia
trofoblƔstica gestacional (NTG) se ha aplicado colectivamente para lo que es:
mola invasiva, coriocarcinoma, PSTT y ETT.
3,4
ETIOLOGIA
Mola Hidatidiforme
La mola hidatidiforme es una enfermedad que resulta del crecimiento atĆ­pico de
las cƩlulas trofoblƔsticas que normalmente se desarrollan en la placenta; no es una
desviaciĆ³n de lo que de otra manera hubiera sido un embarazo normal. Esta
empieza al momento de la fertilizaciĆ³n debido a una uniĆ³n defectuosa entre el
Ć³vulo y el espermatozoide, lo que causa una proliferaciĆ³n aberrante del tejido
trofoblƔstico que rƔpidamente llena la cavidad uterina. Las vellosidades
placentarias se llenan de fluido y se vuelven edematosas, como estructuras
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similares a uvas. El nombre de mola hidatidiforme es derivado de la combinaciĆ³n
de la palabra griega hydatisia lo que significa gotas de agua y la palabra latina
mola que significa falsa concepciĆ³n.
5
Tipos de Embarazo Molar
Un embarazo molar se clasifica como mola completa o mola parcial. La mola
completa ocurre cuando un espermatozoide haploide fertiliza un Ć³vulo vacĆ­o.
Como resultado, el material genƩtico del espermatozoide se replica a sƭ mismo, el
tejido resultante es de origen completamente paternal, usualmente con un
cariotipo 46XX. Las caracterĆ­sticas de una CHM incluyen una hiperplasia
generalizada e hinchazĆ³n del tejido trofoblĆ”stico, con una marcada atipia del
tejido trofoblĆ”stico en el sitio de implantaciĆ³n. No hay tejido fetal identificable en
la mola completa.
5
La mola parcial es el resultado de la fertilizaciĆ³n entre un Ć³vulo normal y dos
espermatozoides. El componente genƩtico del tejido contiene material
cromosĆ³mico tanto materno como paterno, pero la replicaciĆ³n de las cĆ©lulas
resulta en un cariotipo triploide, usualmente 69XXY. El tejido trofoblƔstico tiene
Ćŗnicamente Ć”reas difusas de hiperplasia trofoblĆ”stica e hinchazĆ³n, con una atipia
leve de las cĆ©lulas trofoblĆ”sticas en el sitio de implantaciĆ³n. La PHM tiene tejido
fetal identificable asociado; sin embargo, el feto que se desarrolla no es viable y
exhibe anomalƭas congƩnitas asociadas con la triploidƭa.
5
Entre las posibles etiologĆ­as de la mola hidatidiforme, la edad materna, la etnia y
las bases genƩticas son los factores mƔs convincentes. A pesar de que la CHM se
asocia significativamente con el desarrollo de CCA, la etiologĆ­a de los tumores
trofoblƔsticos gestacionales posteriores a un embarazo normal es esencialmente
desconocida.
6
Neoplasia TrofoblƔstica Gestacional
Este tipo de neoplasia engloba un grupo de enfermedades relacionadas que se
desarrollan de la proliferaciĆ³n anormal del tejido trofoblĆ”stico. Estas condiciones
pueden ocurrir despuƩs de un embarazo molar o normal. La GTN es caracterizada
por el tejido trofoblƔstico que invade el miometrio, y que tiene el potencial para
entrar en los vasos sanguƭneos uterinos y metastatizar a otras Ɣreas del cuerpo.
5
PATOLOGIA
Estos tumores se derivan del feto, no de la madre. Con la Ćŗnica excepciĆ³n de la
mola parcial, todas las lesiones que abarcan esta enfermedad van a ser compuestas
en su totalidad o en una parte, por material genƩtico paterno, en un proceso
llamado androgƩnesis.
7
FunciĆ³n y DiferenciaciĆ³n TrofoblĆ”stica
El trofoblasto humano es derivado del trofectodermo, la capa mƔs externa del
blastocisto. El citotrofoblasto (la capa de cƩlulas mƔs temprana del
trofectodermo), alinea el blastocisto y sirve como cƩlula madre para las otras
capas de trofoblasto en desarrollo. Inmediatamente despuĆ©s de la implantaciĆ³n, el
citotrofoblasto en su funciĆ³n de cĆ©lula madre, se diferencia en una masa sincicial
(trofoblasto prevelloso). El citotrofoblasto temprano, es la capa germinativa que
prolifera y se diferencia en dos vĆ­as distintas. Primero, en la superficie vellosa
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incipiente se fusiona en cƩlulas de sincitiotrofoblasto, una lƭnea de cƩlulas
diferenciadas que pierde su capacidad proliferativa pero secreta hormonas
incluido el lactĆ³geno placentario humano (hPL), la gonadotropina coriĆ³nica
humana (hCG), y otras proteĆ­nas paracrinas. Estas proteĆ­nas regulan el
microambiente de sitio de implantaciĆ³n y establecen la interface vellosa con la
sangre materna, permitiendo asĆ­ la transferencia feto-materna de oxĆ­geno y
diĆ³xido de carbono, asĆ­ como la nutriciĆ³n y el intercambio de productos
metabĆ³licos.
7
En segundo lugar, el trofoblasto extravelloso o citotrofoblasto, se diferencia en
trofoblasto intermedio. Esta es una poblaciĆ³n de cĆ©lulas heterogĆ©nea que puede
ser subcategorizada segĆŗn su localizaciĆ³n anatĆ³mica (ya sea del sitio de
implantaciĆ³n o del corion). En el mesĆ©nquima intravelloso, el citotrofoblasto
evoluciona a trofoblasto intermedio del sitio de implantaciĆ³n (ISIT). Este ISIT
pierde su habilidad proliferativa pero es capaz de invadir la decidua materna y el
miometrio, mediante la disecciĆ³n a travĆ©s de las fibras de mĆŗsculo liso; y por
tropismo migra e invade las arterias espirales maternas. El ISIT cubre la superficie
del endotelio vascular con matriz extracelular, lo que genera una incompetencia
de las vƔlvulas arteriales, que a su vez resulta en un muy bajo entorno de
resistencia lo que facilita la transferencia de oxĆ­geno y residuos entre la madre y el
feto. En un embarazo normal temprano, el ISIT invade la decidua materna pero es
estrictamente controlado en tiempo y espacio, envolviendo solamente la decidua
y a lo mucho el 30% interno del miometrio Ćŗnicamente debajo del sitio de
implantaciĆ³n. MĆ”s adelante, en un embarazo normal, este trofoblasto intermedio
del sitio de implantaciĆ³n se fusiona en cĆ©lulas multinucleadas con la consecuente
perdida de sus caracterĆ­sticas migratorias e invasivas.
7
Patologƭa de la enfermedad trofoblƔstica gestacional
Las distintas formas de GTD estĆ”n relacionadas con errores patolĆ³gicos discretos
que ocurren en las diferentes etapas de diferenciaciĆ³n del trofoblasto. Algunas de
estas lesiones son neoplasmas (CCA, PSTT, ETT), mientras que sus contrapartes
benignas (embarazo molar) son mejor descritas como placentas anormales con el
potencial de desarrollar lesiones placentarias malignas.
7
Mola Invasiva: la proliferaciĆ³n del tejido trofoblĆ”stico de la mola invasiva lleva a
que las vellosidades coriĆ³nicas edematosas se extiendan directamente al
miometrio. Las molas invasivas raramente hacen metĆ”stasis mĆ”s allĆ” del Ćŗtero.
Esta condiciĆ³n ocurre tras la evacuaciĆ³n de una mola hidatidiforme completa en
aproximadamente 20% de las pacientes, aunque tambiƩn puede ocurrir despuƩs de
otros embarazos, lo que es menos comĆŗn.
5
Coriocarcinoma: es caracterizado por una mezcla de cƩlulas trofoblƔsticas
mononucleadas alternadas con lƔminas de sincitiotrofoblasto. Se desarrolla
cuando el tejido trofoblƔstico anormal evoluciona en una malignidad epitelial, lo
cual ocurre en aproximadamente 1 en 20000-40000 embarazos. Hay una alta
incidencia de invasiĆ³n vascular, lo que resulta en un alto riesgo de metĆ”stasis
sistĆ©micas tempranas. El sitio mĆ”s comĆŗn de metĆ”stasis del coriocarcinoma (80%)
es en pulmĆ³n, el siguiente en riesgo es la vagina (30%) y el cerebro e hĆ­gado
acumulan un 10% de riesgo.
5,8
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Tumor trofoblĆ”stico de localizaciĆ³n placental: es una rara forma de neoplasia
trofoblĆ”stica gestacional, este tumor surge del sitio de implantaciĆ³n placentaria y
puede ocurrir despuĆ©s de cualquier embarazo, ya sea intrauterino o ectĆ³pico, o tras
un aborto espontƔneo o inducido. Este tipo de tumor no contiene vellosidades
coriĆ³nicas.
5
Es una forma rara y Ćŗnica de este tipo de neoplasias que representa
sĆ³lo el 0.25% de todos los casos y se deriva de la transformaciĆ³n neoplĆ”sica de las
cƩlulas trofoblƔsticas intermedias que normalmente juegan un papel crƭtico en la
implantaciĆ³n. Puede ocurrir despuĆ©s de cualquier evento gestacional, pero a
diferencia del coriocarcinoma es mƔs frecuente despuƩs de un embarazo a tƩrmino
o no molar.
3
Tumor trofoblƔstico epitelioide: es una forma muy rara pero distintiva de GTN
tambiĆ©n derivado de las cĆ©lulas intermedias. MicroscĆ³picamente el tumor se
compone de una poblaciĆ³n relativamente uniforme de cĆ©lulas trofoblĆ”sticas
intermedias mononucleadas que forman nidos y masas sĆ³lidas. Las cĆ©lulas se
asemejan a las trofoblƔsticas en el corion, y por lo tanto se designan como
ā€œtrofoblasto intermedio de tipo coriĆ³nicoā€. No es raro que se diagnostique mucho
despuƩs de un antecedente de embarazo, aunque tambiƩn se puede presentar un
tumor trofoblƔstico epitelioide extrauterino sin evidencia de enfermedad
trofoblĆ”stica gestacional previa en el Ćŗtero.
3
Los tumores trofoblĆ”sticos de localizaciĆ³n placental y los tumores trofoblĆ”sticos
epitelioides son derivados de trofoblasto extravelloso y estƔn compuestos casi
exclusivamente de trofoblasto intermedio. Los de localizaciĆ³n placentaria surgen
del trofoblasto intermedio y tienen un patrĆ³n de crecimiento e invasiĆ³n similar al
del trofoblasto intermedio normal. Por su parte, los tumores epitelioides se
desarrollan del trofoblasto intermedio de tipo coriĆ³nico presente en otras partes de
la placenta (membranas fetales, placa coriĆ³nica, islas celulares).
9
En contraste con el sitio normal de implantaciĆ³n donde la invasiĆ³n del trofoblasto
extravelloso (intermedio) estĆ” estrictamente regulada y confinada al tercio interior
del miometrio, las cƩlulas del PSTT y el ETT son altamente invasivas e infiltran
profundamente en el miometrio.
10
Figura I. EspĆ©cimen de mola parcial y muestra microscĆ³pica de las vellosidades
con proliferaciĆ³n trofoblĆ”stica focal. Tomado de Vitthalrao, S., Aher, V.,
Gadhiya, S., & Sunil, S. (2017).
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Figura 2. EspƩcimen de mola completa con vesƭculas que tienen apariencia de
racimo de uvas y muestra patolĆ³gica de las vellosidades con proliferaciĆ³n
circunferencial del tejido trofoblƔstico. Tomado de Vitthalrao, S., Aher, V.,
Gadhiya, S., & Sunil, S. (2017).
Figura 3. EspĆ©cimen de coriocarcinoma y muestra patolĆ³gica con evidencia de las
cƩlulas tumorales. Tomado de Vitthalrao, S., Aher, V., Gadhiya, S., & Sunil, S.
(2017).
EPIDEMIOLOGIA
La incidencia y los factores etiolĆ³gicos que contribuyen al desarrollo de la
enfermedad trofoblƔstica gestacional han sido difƭciles de caracterizar. Los
estudios epidemiolĆ³gicos han reportado una amplia variaciĆ³n regional en la
incidencia de mola hidatidiforme. Siendo esta la enfermedad trofoblƔstica mƔs
prevalente, estimaciones de estudios demuestran que Norte AmƩrica, Australia,
Nueva Zelanda y Europa han mostrado una incidencia de mola hidatidiforme en
un rango de 0.57-1.1 por cada 1000 embarazos, mientras que estudios en el
sureste de Asia y JapĆ³n sugieren una incidencia tan alta como 2.0 por cada 1000
embarazos.
4,6
La informaciĆ³n respecto a las tasas de incidencia del coriocarcinoma son incluso
mĆ”s limitadas debido a la rareza del mismo y la dificultad en la distinciĆ³n clĆ­nica
entre el coriocarcinoma y la mola invasiva. En Europa y NorteamƩrica, el
coriocarcinoma afecta aproximadamente a 1 de cada 40000 embarazos y 1 de 40
molas hidatidiformes, mientras que en el Sureste de Asia y JapĆ³n las tasas de
coriocarcinoma son mayores, de 9.2 y 3.3 por cada 40000 embarazos,
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respectivamente. Las tasas de incidencia de la mola hidatidiforme y el
coriocarcinoma han disminuido en los Ćŗltimos 30 aƱos en todas las poblaciones.
4
FACTORES DE RIESGO
Los factores de riesgo para la enfermedad trofoblƔstica gestacional son: extremos
de edad reproductiva, multiparidad, antecedente patolĆ³gico de aborto espontĆ”neo,
estrĆ³genos endĆ³genos, dieta alta en beta carotenos, dieta alta en grasa animal,
etnia, grupo sanguĆ­neo ABO, toxinas ambientales, fumado, consumo de alcohol,
estatus socioeconĆ³mico y exposiciĆ³n a hierbicidas.
1
La edad materna parece ser el mayor riesgo para el desarrollo de mola
hidatidiforme, especialmente para embarazos de mola completa. Las mujeres en
ambos extremos del espectro de edad reproductiva son las mƔs vulnerables.
Aquellas con una edad menor a 16 aƱos tienen seis veces mƔs riesgo de mola
hidatidiforme que aquellas con una edad entre 16 y 40 aƱos, las mujeres mayores
de 40 aƱos tienen de 5-10 veces mayor riesgo, y aquellas mayores de 50 aƱos
tienen una posibilidad de 1 en 3 de tener un embarazo molar. Otro factor de riesgo
identificado es la historia de un embarazo molar previo, lo cual confiere un 1.8%
de aumento en el riesgo que es cerca de 20 veces mƔs que el riesgo en la
poblaciĆ³n general.
5
Un estudio transversal de 255 embarazos molares y mƔs de 105000 nacimientos
vivos demostrĆ³ que la etnia o raza es un factor de riesgo para el desarrollo de una
mola completa o parcial. El efecto de la etnia fue mƔs significativo para las
mujeres asiƔticas, las cuales tuvieron mƔs del doble de probabilidad que las
mujeres blancas de desarrollar una mola completa, y mucho menos probabilidad
que las blancas de desarrollar una mola parcial. Al igual que las asiƔticas, las
mujeres hispanas y afroamericanas tienen menor probabilidad que las blancas de
desarrollar mola parcial. Las mujeres hispƔnicas y las blancas tuvieron riesgo
similar de mola completa; sin embargo, al hacer un ajuste de la edad las
hispƔnicas tuvieron un riesgo significativamente menor de desarrollar esta
condiciĆ³n. Un patrĆ³n similar de riesgo para mola completa fue notado para las
mujeres afroamericanas asĆ­ como las hispanas; sin embargo el efecto protector de
la raza negra no alcanzĆ³ una significancia estadĆ­stica.
11
PRESENTACION CLINICA
Del embarazo molar
Debido al uso rutinario del ultrasonido y mediciĆ³n de hCG, las pacientes con
CHM generalmente se diagnostican temprano en el embarazo y son usualmente
asintomĆ”ticas al momento del diagnĆ³stico. Los sĆ­ntomas que se presentan
normalmente incluyen: sangrado vaginal, usualmente entre las semanas 6-16 de
gestaciĆ³n (46%), un tamaƱo uterino grande para la fecha (24%) e hiperĆ©mesis
(14%). Las complicaciones posteriores tradicionalmente reportadas en el
embarazo molar como la anemia, preeclampsia hipertiroidismo y distrƩs
respiratorio son raras actualmente.
12
Las pacientes con PHM tienen menos probabilidades de ser diagnosticadas antes
de la evacuaciĆ³n uterina y el diagnĆ³stico es usualmente hecho con el anĆ”lisis
histolĆ³gico de las muestras del legrado luego de un aborto incompleto. Al igual
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que con las molas completas, la mayorĆ­a de pacientes con molas parciales (75%)
se presentan con sangrado vaginal pero mƔs tardƭamente que en el caso de las
CHM.
12
Las molas hidatidiformes completas se asocian comĆŗnmente con niveles
marcadamente elevados de gonadotropina coriĆ³nica humana. Aproximadamente
50% de las pacientes con mola completa tienen niveles de hCG pre evacuaciĆ³n
mayores a 100 000 mIU/mL. Por otro lado, esos niveles elevados de hCG ocurren
en menos del 10% de las pacientes con mola parcial.
12
De la neoplasia trofoblƔstica gestacional
La GTN postmolar es usualmente diagnosticada con la vigilancia de hCG en
pacientes asintomƔticas, sin embargo, algunas pacientes se presentan con
sangrado irregular despuĆ©s de la evacuaciĆ³n de un embarazo molar. Tras la
evacuaciĆ³n de la mola, los niveles de hCG deberĆ­an disminuir y a estos niveles se
les debe de dar seguimiento para confirmar asĆ­ el tratamiento exitoso. Pacientes en
las que los niveles de hCG fallan en la normalizaciĆ³n deben ser evaluadas por
neoplasia trofoblƔstica gestacional, particularmente porque es usual que sean
asintomƔticas.
12
Las pacientes con neoplasia trofoblƔstica gestacional no molar pueden presentarse
con sangrado uterino anormal meses o aƱos despuƩs del parto. Los niveles de hCG
estĆ”n usualmente elevados en el coriocarcinoma y sĆ³lo modestamente elevados o
incluso normales en los PSTT y ETT. Las pacientes tambiƩn se pueden presentar
con sƭntomas relacionados con metƔstasis distante: metƔstasis en cerebro pueden
asociar cefalea, convulsiones y hemiplejƭa; metƔstasis pulmonares asocian disnea,
tos y dolor de pecho.
12
Tabla 1. Caracterƭsticas clƭnicas de la enfermedad trofoblƔstica gestacional,
adaptado de Shaaban, A., et al. (2017). Gestational Trophoblastic Disease:
Clinical and Imaging Features . RadioGraphics: The journal of continuing
medical education in radiology , 37 (2), 681-700.
Caracterƭsticas clƭnicas de la enfermedad trofoblƔstica gestacional
Embarazo
molar
Neoplasia trofoblƔstica
gestacional
PHM
IM
CCA
PSTT
y ETT
ClĆ­nica
Sangrado
vaginal
Sangrado
vaginal en
relaciĆ³n con
niveles
elevados de Ī²-
hCG
Sangrado vaginal
en relaciĆ³n con
niveles elevados
de
Ī²-hCG
Sangrado
vaginal
ProgresiĆ³n a NTG
<5%
No aplica
(NA)
NA
NA
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Niveles de
Ī²-hCG
Alto
>100 000
mUI/ml en
<10% de
pacientes
Alto
Alto
ElevaciĆ³n
modesta,
<1000
mIU/mL
en el 70% de
los casos
RelaciĆ³n con
embarazo
NA
Sigue un
embarazo
molar
50% sigue un
embarazo
molar, 25%
sigue un aborto
o embarazo
tubƔrico, y 25%
sigue un
embarazo a
tƩrmino o
pretƩrmino
~60% sigue
la gestaciĆ³n
a tƩrmino; el
resto despuƩs
del embarazo
molar o el
aborto
Tiempo desde el
embarazo previo
NA
Inme-
diato
Meses o
aƱos
Meses o
aƱos
Principal ruta de
metƔstasis
NA
NA
HematĆ³-
gena
LinfĆ”-
tica
Tratamiento
SucciĆ³n,
dilataciĆ³n y
legrado
Quimioterapia
Quimioterapia
Histerec-
tomĆ­a
DIAGNOSTICO
Del embarazo molar
Un anĆ”lisis en suero para hCG es una prueba diagnĆ³stica que puede ser Ćŗtil en la
identificaciĆ³n de un embarazo molar. Sin embargo, el uso de los niveles de hCG
como un indicador especĆ­fico del embarazo molar es limitado ya que estos niveles
en mujeres con PHM rara vez se elevan por encima de los valores normales del
embarazo. La ecografĆ­a es un estĆ”ndar de atenciĆ³n en la evaluaciĆ³n del sangrado
precoz del embarazo y un mĆ©todo no invasivo de diagnĆ³stico de un embarazo
molar. Al inicio de la gestaciĆ³n, es probable que el ultrasonido muestre una masa
endometrial ecogƩnica tanto para embarazos molares completos como parciales.
Puede observarse tejido fetal identificable con una PHM. Sin embargo, una CHM
demuestra caracterĆ­sticas Ćŗnicas cuando el ultrasonido se realiza en el segundo
trimestre. En este momento, las vellosidades hinchadas y la hiperplasia
trofoblĆ”stica aparecen como un clĆ”sico "patrĆ³n de tormenta de nieve".
5
Las CHM precoces pueden ser sutiles en sus caracterĆ­sticas morfolĆ³gicas y
pueden diagnosticarse errĆ³neamente como una mola parcial o un aborto hidrĆ³pico
no molar. Con una pƩrdida temprana del embarazo, los productos de la
concepciĆ³n deben enviarse a patologĆ­a para una evaluaciĆ³n mĆ”s exhaustiva, un
examen histolĆ³gico es crucial para determinar las caracterĆ­sticas morfolĆ³gicas
especĆ­ficas del tipo de mola. La evaluaciĆ³n genĆ©tica tambiĆ©n puede ser necesaria
para distinguir entre una mola completa o parcial, ya que la completa se
diagnosticarƔ cuando no haya un componente genƩtico materno.
5
De la neoplasia trofoblƔstica gestacional
Una variedad de criterios de hCG se han utilizado para diagnosticar la GTN
postmolar; los mĆ”s aceptados son aquellos desarrollados por la FederaciĆ³n
Internacional de GinecologĆ­a y Obstetricia (FIGO) los cuales se presentan a
continuaciĆ³n.
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2018! AsociaciĆ³n!Costarricense!de!Medicina!Legal!y!Disciplinas!Afines!!
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Tabla 2. Criterios de FIGO para el diagnĆ³stico de NTG postmolar, adaptado de
Shaaban, A., et al. (2017). Gestational Trophoblastic Disease: Clinical and
Imaging Features. RadioGraphics: The journal of continuing medical education in
radiology , 37 (2), 681-700.
El coriocarcinoma, el tipo histopatolĆ³gico mĆ”s comĆŗn de NTG, puede presentarse
con signos y sĆ­ntomas inespecĆ­ficos, lo que dificulta el diagnĆ³stico; esto con
frecuencia explica una demora en el diagnĆ³stico que a menudo afecta
negativamente el pronĆ³stico. Por lo tanto, debe considerarse la NTG y realizarse
una prueba de hCG en cualquier mujer en el grupo de edad reproductiva que
presente sangrado uterino anormal o enfermedad metastƔsica inexplicable.
13
SEGUIMIENTO
Una vez que se sospecha o se establece el diagnĆ³stico de NTG, se debe realizar un
estudio para determinar el alcance de la enfermedad. La selecciĆ³n del tratamiento
apropiado se basa tanto en el Sistema de EstadificaciĆ³n AnatĆ³mica adoptado por
FIGO como en el Sistema de PuntuaciĆ³n PronĆ³stico adoptado por la OrganizaciĆ³n
Mundial de la Salud (WHO). El seguimiento adecuado debe incluir:
ā€¢ Historia clĆ­nica, examen fĆ­sico, nivel basal de hCG cuantitativo en suero
(pretratamiento), hemograma completo, pruebas de funciĆ³n hepĆ”tica y
renal.
ā€¢ RevisiĆ³n de todas las muestras patolĆ³gicas disponibles.
ā€¢ EcografĆ­a pĆ©lvica para detectar el alcance y la naturaleza de la afectaciĆ³n
uterina, para ayudar a identificar pacientes que se beneficiarĆ­an de una
histerectomĆ­a.
ā€¢ RadiografĆ­a de tĆ³rax para determinar la presencia de metĆ”stasis
pulmonares. Si la radiografĆ­a de tĆ³rax es negativa, se puede obtener una
tomografĆ­a computarizada (TC) del tĆ³rax ya que aproximadamente el 40%
de los pacientes con radiografĆ­as de tĆ³rax negativas tienen lesiones
metastƔsicas en la TC. Existe controversia en cuanto a la importancia de
estas micrometƔstasis con respecto a la respuesta del paciente a la
quimioterapia. En ausencia de metƔstasis torƔcicas, es posible que no se
necesiten imĆ”genes de otros Ć³rganos.
ā€¢ Resonancia magnĆ©tica (MRI) del cerebro y TC abdomino-pĆ©lvica, para
identificar lesiones en cerebro, hĆ­gado y otros Ć³rganos abdominales. Si la
radiografĆ­a o TC de tĆ³rax indican la presencia de metĆ”stasis pulmonares.
ā€¢ Repetir el legrado despuĆ©s de la evacuaciĆ³n molar no estĆ” indicado a
menos que exista un sangrado uterino excesivo asociado con tejido molar
retenido. Existe controversia sobre si la dilataciĆ³n repetitiva y el legrado
reducen la incidencia de NTG.
Criterios(de(FIGO(para(el(diagnĆ³stico(de(NTG(postmolar!
Meseta&en&los&niveles&de&Ī²-hCG&que&se&mantiene&por&cuatro&mediciones&en&un&perĆ­odo&de&3&semanas&o &mĆ”s&(dĆ­as&1,&7,&14&y&21).!
Aumento&en&el&nivel&de&Ī²-hCG&por&tres&mediciones&semanales&consecutivas&durante&un&perĆ­odo&de&2&semanas&o&mĆ”s&(dĆ­as&1,&7&y&14). &!
Nivel&de&Ī²-hCG&que&permanece&elevado&durante&ā‰„6&meses.&!
DiagnĆ³stico&histolĆ³gico&de&coriocarcinoma.&!
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ā€¢ La proporciĆ³n de hCG cerebroespinal/plasma a veces se usa para
confirmar compromiso cerebral.
ā€¢ ImĆ”genes adicionales como la tomografĆ­a por emisiĆ³n de positrones con
18F-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) puede ser Ćŗtil para identificar con
precisiĆ³n sitios de enfermedad metabĆ³licamente activa o metĆ”stasis
viables y para ayudar a determinar el potencial de resecabilidad del
tumor.
13
ESTADIFICACION Y PRONOSTICO
El sistema actual de estadificaciĆ³n fue desarrollado en el 2000 por la FIGO en
conjunto con la WHO mediante la combinaciĆ³n de la estadificaciĆ³n anatĆ³mica
con una modificaciĆ³n del puntaje del Ć­ndice pronĆ³stico de la WHO, lo que
permitiĆ³ un enfoque de evaluaciĆ³n y tratamiento recomendado de manera
internacional (Tablas 3 y 4). Mientras que en el sistema de puntuaciĆ³n tradicional
de la WHO, la NTG se dividiĆ³ en tres grupos de riesgo (bajo, intermedio y alto);
en el nuevo sistema se clasifica en dos grupos: grupo de bajo riesgo (puntuaciĆ³n
ā‰¤6) que es tratado con un agente de quimioterapia Ćŗnico, y grupo de alto riesgo
(puntaje> 6) que exige quimioterapia con mĆŗltiples agentes.
5,14,15
Tabla 3. Sistema de estadificaciĆ³n de FIGO, adaptado de El-Helw, L., &
Hancock, B. (2007). Treatment of Metastasic Gestational Trophoblastic
Neoplasia. The Lancet Oncology , 8, 715-724.
Sistema de estadificaciĆ³n de FIGO
Etapa I: Enfermedad confinada al Ćŗtero
Etapa II: NTG se extiende fuera del Ćŗtero, pero se limita a las estructuras
genitales (anexos, vagina, ligamento ancho)
Etapa III: NTG se extiende a los pulmones, con o sin afectaciĆ³n conocida del
tracto genital
Etapa IV: Todos los otros sitios metastƔsicos
Tabla 4. Sistema de puntuaciĆ³n pronostica de la WHO modificado segĆŗn la
adaptaciĆ³n de la FIGO, adaptado de Gueye, M., et al. (2016). Diagnosis,
Treatment and Outcome of Gestational Trophoblastic Neoplasia in a Low
Resource Income Country. International Journal of MCH and AIDS , 5 (2), 112-
118.
T
Sistema(de(puntuaciĆ³n(pronĆ³stica(de(la(WHO(modificado(segĆŗn(FIGO!
&
PuntuaciĆ³n&!
0!
1!
2!
4!
Edad&(aƱos)!
<40!
ā‰„40!
-!
-!
Tipo&de&embarazo&!
Molar!
Aborto!
De&tƩrmino&!
-!
Perƭodo&intergenƩsico&&!
<4!
4-6!
7-12!
ā‰„13!
Nivel&de&hCG&(UI/mL)&pretratamiento
<10
3
!
10
3
-<10
4
!
10
4
-<10
5
!
ā‰„10
5
!
TamaƱo&del&tumor,&incluyend o&Ćŗtero&(cm)&
<3!
3-<5!
ā‰„5!
-!
Sitio&de&metƔstasis
PulmĆ³n&!
Bazo,&riĆ±Ć³n!
Gastrointestinal!
HĆ­gado,&cerebro&!
NĆŗmero&de&metĆ”stasis
0!
1-4!
5-8!
>8!
Falla&previa&a&quimioterapia&
-!
-!
Monoterapia!
2&o&mƔs&drogas&!
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TRATAMIENTO
Del embarazo molar
Se realiza un procedimiento de dilataciĆ³n y evacuaciĆ³n para eliminar el embarazo
molar del Ćŗtero. El legrado por succiĆ³n se usa para disminuir la posibilidad de
perforaciĆ³n uterina. No se utilizan mĆ©todos como la maduraciĆ³n cervical o los
agentes de inducciĆ³n del parto debido a que las contracciones uterinas pueden
llevar a una embolia trofoblƔstica. Esto puede causar dificultad respiratoria o
diseminaciĆ³n sistĆ©mica de la enfermedad trofoblĆ”stica. Para las pacientes que han
completado su procreaciĆ³n, una histerectomĆ­a con preservaciĆ³n de los anexos es
otra opciĆ³n de tratamiento. Comparado con la dilataciĆ³n y la evacuaciĆ³n, este
procedimiento reduce el riesgo de secuelas postmolares. Sin embargo, incluso
despuƩs de una histerectomƭa, todavƭa hay un ligero riesgo para el desarrollo de
NTG. Las mujeres que opten por este mƩtodo de tratamiento deben someterse a un
seguimiento postoperatorio cercano para descartar un GTD persistente.
5
De la neoplasia trofoblƔstica gestacional
Todas las mujeres que estƔn en riesgo de desarrollar NTG deben ser monitoreadas
de cerca con la mediciĆ³n en serie de los niveles de hCG. Si esta patologĆ­a no se
diagnostica y se trata apropiadamente, hay mayor riesgo de metƔstasis sistƩmica.
A medida que la enfermedad se vuelve mƔs invasiva, existe un mayor riesgo de un
mal resultado.
5
De la NTG de bajo riesgo
MƔs de 14 tipos de regƭmenes quimioterapƩuticos se han descrito para este tipo de
neoplasia, pero no se ha alcanzado un consenso sobre la primera lĆ­nea de
tratamiento de preferencia. Existe evidencia para recomendar el uso de
monoterapia con agentes como el metrotexate (MTX) o la actinomicina D (Act D)
en pacientes con bajo riesgo. Este tipo de drogas tiene tasas de inducciĆ³n de
remisiĆ³n de un 50-90%. La variabilidad de respuesta primaria resulta de
diferencias en las dosis de los fĆ”rmacos, el tiempo y la vĆ­a de administraciĆ³n, asĆ­
como la selecciĆ³n de los pacientes. En general, una dosis intramuscular o una
infusiĆ³n intravenosa intermitente de metrotexate semanalmente o bisemanalmente
de actinomicina D son menos efectivas que el uso de MTX y Act D por 5 dĆ­as o
MTX/FA (Ć”cido fĆ³linico) por 8 dĆ­as. Sin embargo, casi todas las pacientes son
curadas y se preserva su fertilidad a pesar de las diferencias en la remisiĆ³n inicial
tras la quimioterapia primaria.
15
Los regĆ­menes de tratamiento exactos dependen de los protocolos de la instituciĆ³n
especĆ­fica. La quimioterapia continĆŗa hasta que los niveles de hCG se vuelven
normales y haya una remisiĆ³n de la enfermedad metastĆ”sica.
5
De la NTG de alto riesgo
Pacientes con NTG de alto riesgo (Estadios de FIGO II y III, puntuaciĆ³n >7)
deben ser tratados con quimioterapia multiagente con o sin cirugĆ­a adyuvante y
radioterapia. La terapia multiagente de elecciĆ³n ha cambiado con el paso de los
aƱos. En 1980, se encontrĆ³ que el etopĆ³sido era un agente muy efectivo, los
regĆ­menes que usaron esta droga en combinaciĆ³n con dosis altas de MTX, FA,
Act D, ciclofosfamida y vincristina (EMA-CO) resultaron en altas tasas de
remisiĆ³n y supervivencia. El rĆ©gimen EMACO se convirtiĆ³ en la primera opciĆ³n
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de tratamiento para NTG de alto riesgo debido a su baja toxicidad y alta respuesta
completa.
15
Los pacientes diagnosticados con NTG de alto riesgo deben ser manejados por un
oncĆ³logo que tenga experiencia en el tratamiento de esta enfermedad. Estas
mujeres requerirƔn una terapia agresiva con agentes quimioterapƩuticos y pueden
necesitar radioterapia. La tasa de supervivencia a 5 aƱos es del 86%.
5
CONCLUSIONES
La enfermedad trofoblƔstica gestacional consta de seis entidades
clinicopatolĆ³gicas las cuales surgen a partir del epitelio trofoblĆ”stico de la
placenta debido a errores en las diferentes etapas de diferenciaciĆ³n del trofoblasto.
La edad materna en extremos de la vida reproductiva y la historia de un embarazo
molar previo son los dos factores de riesgo mƔs importantes para el desarrollo de
este padecimiento.
La presentaciĆ³n cĆ­nica de la enfermedad trofoblĆ”stica gestacional suele estar
acompaƱada de sangrado vaginal anormal y aumento en los niveles sƩricos de
gonadotropina coriĆ³nica humana.
Una vez que se sospecha o se establece el diagnĆ³stico de neoplasia trofoblĆ”stica
gestacional se debe realizar un seguimiento de la paciente, con la realizaciĆ³n de
estudios complementarios para determinar la extensiĆ³n de la enfermedad.
Actualmente se utilizan el Sistema de EstadificaciĆ³n de la FederaciĆ³n
Internacional de GinecologĆ­a y Obstetricia y la Escala PronĆ³stica modificada de la
OrganizaciĆ³n Mundial de la Salud para establecer el pronĆ³stico de la enfermedad.
La NTG de bajo riesgo debe ser tratada con quimioterapƩuticos en monoterapia,
ya sea con metrotexate o actinomicina D, y el grupo de alto riesgo se debe
manejar con regĆ­menes de quimioterapia multiagente.
Pese a que estos tumores abarcan menos del 1% de los tumores ginecolĆ³gicos,
representan una patologĆ­a de potencial maligno que puede afectar a mujeres en
edad reproductiva. Es importante tener los conocimientos bƔsicos acerca de su
etiologĆ­a, fisiopatologĆ­a, clĆ­nica, factores pronĆ³sticos y tratamiento, ya que si se
diagnostica a tiempo y se le da un manejo adecuado se puede llegar a curar.
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