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Medicina Legal de Costa Rica - Edición VirtualVol. 34 (2), Setiembre 2017. ISSN 1409-0015
REVISIÓN
EL ENDOTELIO: ESTRUCTURA, FUNCIÓN Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
Carlos Carvajal Carvajal*
RESUMEN
El endotelio se puede denir como una monocapa que separa los tejidos de la sangre. Las células endoteliales tienen una
multitud de funciones que son especícas a su localización. La principal función del endotelio es regular el ujo y la perfusión
sistémicos a través de cambios en el diámetro y en el tono vascular. La disfunción endotelial (DE) comprende una pérdida
del balance entre los factores vasodilatadores y vasoconstrictores derivados del endotelio, donde el estado vasoconstrictor
llega a ser dominante, llevando a cambios patosiológicos progresivos. Colectivamente, estos cambios endoteliales
exhiben características proinamatorias, prooxidantes, proliferativas, procoagulantes y de adhesión vascular. El proceso
de aterosclerosis comienza temprano en la vida y la DE contribuye a la aterogénesis en cada fase de la aterosclerosis. La
disfunción endotelial es un marcador de la aterosclerosis y es el precursor más claramente denido de la aterosclerosis.
El estrés oxidativo es el mecanismo celular subyacente para el desarrollo de la DE. La inamación es otro mecanismo
subyacente a la DE. Hay una relación causal entre el estrés oxidativo y la inamación. El estrés oxidativo puede amplicar
las vías de señalización vasculares inamatorias y la inamación incrementa el estrés oxidativo. La función endotelial puede
ser medida mediante su capacidad para ejecutar varias funciones, incluyendo el tono vasomotor, la expresión de moléculas
de adhesión y el mantenimiento de un microambiente antitrombótico. En la investigación clínica la función endotelial se
detecta midiendo los cambios en el tono vasomotor en respuesta a varios estímulos. Un número de biomarcadores se han
identicado y utilizado como indicadores de función endotelial.
PALABRAS CLAVES: Endotelio, disfunción endotelial, aterosclerosis.
ABSTRACT
The endothelium could be dened as a cellular monolayer separating all tissues from the bloodow. Endothelial cells have
a myriad of functions that are specic to their location. The main function of endothelium is to regulate systemic blood
ow and tissue perfusión through changes in vessel diameter and tone vascular. Endothelial dysfunction (ED) comprises a
loss of balance between endothelial-derived vasodilatory and vasoconstrictory factors, where the pro-vasoconstrictory state
become dominant, leading to progressive pathophysiological changes. Collectively, these endothelial changes exhibit pro-
inammatory, pro-oxidant, proliferative, procoagulation and pro-vascular adhesion features. The process of atherosclerosis
begins early in life, and endothelial dysfunction contributes to atherogenesis at every phase of atherosclerosis. Endothelial
dysfunction is a marker of atherosclerosis and it is the most clearly dened early precursor of atherosclerosis. Oxidative stress
to be the common underlying cellular mechanisms for the development of ED. Inammation is another common underlying
mechanism of ED. There is a causal relationship between oxidative stress and inammation. Oxidative stress may amplify
vascular inammation signalling pathways, and conversely inammation increases oxidative stress. Endothelial function can
be assessed by assaying its capacity to perform its various functions, including regulation of vasomotor tone, expression of
adhesion molecules and maintenance of an anti-thrombotic microenvironment. In clinical Research, endothelial function is
tipically assessed by measuring changes in vasomotor tone in response to various stimuli. A number of biomarkers have been
identied and used as indicators of endothelial function.
KEYWORDS: Endothelium, endothelial dysfunction, atherosclerosis.
*Microbiólogo, especialista en Química Clínica. Laboratorio Clínico, Hospital de Guápiles. Correo electrónico: ccarvajal313@yahoo.com
Recibido para publicación: 06/07/2017 Aceptado: 08/08/2017
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INTRODUCCIÓN.
El endotelio está formado por una monocapa de células endoteliales y estas células forman el sistema circulatorio
comprendiendo arterias, venas y capilares. Las células endoteliales realizan una serie de funciones que son
fundamentales para la biología vascular.
El endotelio es una barrera altamente selectiva y un órgano metabólicamente muy activo y con un papel crucial en la
homeostasis vascular
(1)
. La homeostasis vascular implica mantener un balance altamente regulado entre un estado
vasodilatador, el cual es frecuentemente asociado con propiedades antioxidantes, antiinamatorias y antitrombóticas,
y un estado vasoconstrictor, frecuentemente asociado con un estado prooxidante, proinamatorio y protrombótico
(2)
.
La disfunción endotelial, entendida como una alteración funcional del endotelio, contribuye al desarrollo de la
aterosclerosis, de otros desórdenes vasculares y de algunas enfermedades crónicas
(3-5)
.
El propósito de este trabajo es realizar una revisión de la célula endotelial, su estructura y su función, y del concepto
de disfunción endotelial y sus consecuencias. Además, se mencionan algunas de las técnicas empleadas para la
medición de la función endotelial
MORFOLOGÍA Y METABOLISMO DEL ENDOTELIO.
El endotelio forma la supercie interna de los vasos sanguíneos. La supercie de las células endoteliales en un
humano adulto se compone de aproximadamente 1 a 6 X 1013 células, con un peso aproximado de 1 kilogramo y
cubre un área de supercie de cerca de 1 a 7 m2
(6)
.
Las célula endotelial (CE) es generalmente plana, pero también puede ser cuboide y su grosor varía desde menos de
0.1 um en los capilares y venas hasta 1 um en la arteria aorta
(7)
.
En la CE existe gran heterogeneidad a nivel de morfología, función, expresión génica y composición antigénica. Los
fenotipos endoteliales varían entre diferentes órganos, entre diferentes segmentos del lecho vascular dentro de un
mismo mismo órgano y entre CEs vecinas de un mismo órgano
(8)
.
El endotelio puede ser continuo o discontinuo, el continuo puede ser fenestrado o no fenestrado. Las fenestraciones
son poros transcelulares de aproximadamente 70 nm de diámetro y se extienden a través del grosor total de la célula
y poseen un diafragma delgado de 5 a 6 nm alrededor de su entrada. La densidad de las fenestraciones varía a
través de los lechos vasculares
(7)
. El endotelio continuo fenestrado es característico de los órganos involucrados
en la ltración o la secreción, incluyendo las glándulas endocrinas y exocrinas, la mucosa gástrica e intestinal, los
glomérulos, el plexo coroideo y una subpoblación de los túbulos renales.
El endotelio discontinuo es similar al endotelio fenestrado, excepto que las fenestraciones tienen un mayor diámetro.
El endotelio discontinuo es encontrado en ciertos lechos vasculares sinusoidales, incluyendo el hígado
(8)
.
El endotelio continuo se caracteriza por CEs fuertemente conectadas unas a otras y rodeadas por una membrana
basal continua. Las uniones intercelulares están formadas por complejos multiproteicos, conteniendo proteínas
transmembranales y citosólicas, que conectan las proteínas de membrana con el citoesqueleto intracelular
(9)
.
Hay dos subtipos de uniones intercelulares: las uniones apretadas o “zona ocludens” (del inglés “tight junctions”) y
las uniones adherentes o “zona adherens” (del inglés “adherens junctions”). En las uniones apretadas las principales
proteínas son las claudinas, las ocludinas y las moléculas de adhesión JAMs. En las uniones adherentes se cuenta
solo una proteína transmembrana, cadherina VE
(10)
.
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Las CEs tienen algunas características citológicas como la presencia de los cuerpos Weibel-Palade y destaca también
la presencia de un gran número de vesículas y caveolas a lo largo de su supercie luminal y que son capaces de
moverse de la supercie luminal a la supercie basal de la célula, en un transporte transendotelial de sustancias
biológicamente activas
(10)
.
Las CEs producen la mayoría de su ATP por medio de la glicólisis en lugar del metabolismo oxidativo (ciclo de Krebs-
fosforilación oxidativa). En condiciones siológicas más del 80% del ATP es generado por la conversión de la glucosa
hasta lactato. Menos del 1% del piruvato derivado de la glucosa entra a la mitocondria para el metabolismo oxidativo
(11)
.
Las CEs expresan transportadores de glucosa (GLUT) y cotransportadores sodio/glucosa, pero GLUT1 es considerado
el principal transportador para la entrada intracelular de la glucosa.
Una vez en el interior celular la glucosa es fosforilada a través de la reacción con la enzima hexokinasa y a partir de
este momento es catabolizada a través de la vía glucolítica. No obstante, los intermediarios glucolíticos también son
utilizados en otras vías incluyendo la vía de la pentosa fosfato, la glucogénesis y la síntesis de la hexosamina
(12)
.
FUNCIONES DEL ENDOTELIO.
La CE sintetiza y libera una gran variedad de sustancias, incluyendo sustancias vasoactivas que regulan el tono
vascular, la presión sanguínea y el ujo sanguíneo local; sustancias que participan en la coagulación, en la brinolisis
y en reacciones inamatorias e inmunológica; especies reactivas del oxígeno y especies reactivas del nitrógeno,
involucradas en la oxidación y nitrosilación de proteínas y lípidos y factores de crecimiento que promueven el
crecimiento celular
(2, 13, 14)
. En la tabla 1 se muestra una lista de las sustancias derivadas del endotelio.
El papel del endotelio es modulado por medio de una serie de receptores presentes en la membrana para numerosas
moléculas incluyendo proteínas, hormonas, partículas transportadoras de lípidos, metabolitos, así como también por
medio de proteínas de unión y receptores que gobiernan las interacciones célula-célula y célula-matriz
(15)
.
La CE lleva a cabo una variedad de funciones que son especícas de su localización y por esta razón exhibe una
considerable heterogeneidad y características que son distintas de cada lecho vascular
(16)
.
Función vasomotora.
La principal función del endotelio es la regulación del ujo sanguíneo sistémico y la perfusión tisular por medio
de cambios en el diámetro de los vasos y en el tono vascular, ejecutado en conjunto con las células musculares
adyacentes y los pericitos.
El endotelio controla el tono vascular mediante la producción de NO, prostaciclina, y factor hiperpolarizante derivado
del endotelio, todos ellos factores vasodilatadores. El estado vasoconstrictor es mediado por la producción de
endotelina-1, angiotensina II y tromboxano A2
(2, 17)
.
El NO es capaz de difundir entre las células y los tejidos, debido a su naturaleza gaseosa y de reaccionar con una
variedad de moléculas. El NO es sintetizado a partir del aminoácido arginina por una familia de enzimas conocidas
como óxido nítrico sintetasas (NOS, del inglés “nitric oxide synthase”). En la reacción catalizada por la NOS se
requiere O2 y los cofactores NADPH y tetrahidrobiopterina (BH4) (18). La reacción requiere que haya un acople entre
los cofactores y el O2. La enzima NOS se presenta en tres isoformas: NOS neuronal (nNOS), NOS inducible (iNOS) y
NOS endotelial (eNOS) (19, 20). Fisiológicamente, la eNOS y la nNOS son enzimas constitutivas calcio dependientes,
que bajo condiciones siológicas producen bajos niveles de NO. La iNOS es calcio independiente, su expresión es
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estimulada por las citoquinas proinamatorias y produce grandes cantidades de NO, cerca de 1000 veces más que la
producida por las otras NOS
(21)
.
La eNOS es la principal isoforma responsable de la producción de NO bajo condiciones siológicas en el sistema
cardiovascular y en la CE en particular. El NO producido en la CE difunde a las células de músculo liso vasculares
subyacentes, llevando en última instancia a la relajación de dichas células musculares y a la vasodilatación ya conocida.
Además, el NO tiene efectos antioxidantes, antiinamatorios, de antiagregación plaquetaria, antiproliferativos de las
células de músculo liso vasculares, de inhibición de la migración de dichas células y se opone a la apoptosis
(2, 7, 22, 23)
.
Una de sus acciones antiinamatorias más conocidas es reducir la expresión de varios mediadores inamatorios y de
moléculas de adhesión en la supercie de la CE
(24)
.
La CE participa en el proceso de curación después de ocurrido un proceso inamatorio o una lesión. Esta célula actúa
como una especie de vector de la angiogénesis, un proceso que forma parte de la reparación tisular
(15)
.
Coagulación sanguínea.
El endotelio controla la uidez sanguínea y la coagulación a través de la producción de factores que regulan la
actividad plaquetaria, la cascada de la coagulación y el sistema brinolítico
(25)
.
La CE expresa potentes inhibidores de la coagulación que previenen la síntesis y la actividad de la trombina. Además,
un endotelio intacto inhibe la adhesión plaquetaria y expresa varios anticoagulantes tales como trombomodulina, TFPI
(inhibidor de la vía del factor Tisular), EPCR (proteína receptora C endotelial) y proteoglucanos tipo heparán
(16)
.
Tabla 1. Sustancias producidas por el endotelio. (Modicado de Ref. 13).
Función como barrera selectiva.
El endotelio actúa como una barrera selectiva que controla el movimiento de uidos, iones y otras macromoléculas
entre la circulación sanguínea y los tejidos adyacentes por medio de la regulación de los complejos de unión entre las
células endoteliales
(26)
.
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El glucocalix endotelial, una capa supercial constituida por glicoproteínas y proteoglucanos y proteínas plasmáticas
atrapadas, también está involucrado en la regulación de la permeabilidad vascular, pudiendo afectar la capacidad de
diferentes moléculas para acceder al endotelio según su tamaño y su carga
(27, 28)
.
Además de servir como una barrera selectiva, el endotelio también regula el reclutamiento y extravasación de
leucocitos en respuesta al daño tisular a través de la expresión de moléculas de adhesión y de citoquinas.
DISFUNCIÓN ENDOTELIAL.
Se conoce como disfunción endotelial a la presencia de un fenotipo endotelial alterado caracterizado por una
biodisponibilidad reducida de NO, estrés oxidativo aumentado, expresión aumentada de factores protrombóticos y
proinamatorios y una vasorreactividad aumentada
(22)
. En las pruebas de funcionalidad se observa una vasodilatación,
dependiente del endotelio, deteriorada y una activación endotelial caracterizada por un estado proinamatorio,
proliferativo, prooxidante y procoagulante
(24, 29)
.
En condiciones normales hay un balance entre las sustancias con propiedades vasodilatadoras, antitrombogénicas,
antimitogénicas y las sustancias con propiedades protrombóticas, proliferativas, vasoconstrictoras. En la disfunción
endotelial se rompe este delicado balance y prevalece un estado vasoconstrictor, proinamatorio, prooxidante
protrombótico o pro-coagulante y con características de adhesión provascular
(2, 4, 30)
.
Generalmente la pérdida o disminución de la biodisponibilidad de NO es indicativo de una disfunción endotelial
profunda, que altera muchas propiedades del endotelio. Entonces, el ensayo de la capacidad vasodilatadora por parte
del NO y de otras moléculas provee información sobre la integridad y la funcionalidad del endotelio
(29)
.
La DE puede ser vista como una condición sistémica y la mayoría de los factores de riesgo cardiovascular se asocian
con dicha condición y de hecho la DE se observa en varias formas clínicas de enfermedades cardiovasculares (4, 29).
El endotelio mantiene un tono y una uidez vascular normales, con poca o ninguna expresión de factores proinamatorios
bajo condiciones homeostáticas normales. En la DE el tono y la uidez vascular se alteran.
En el estado de disfunción endotelial la CE activada participa en la activación de la trombina a través de la expresión
de factores procoagulantes que contribuyen tanto a la iniciación como a la generación de trombina. Se puede citar que
la CE activada expresa el factor tisular, necesario para la generación de la trombina a través de la activación del factor
VII. Además, expresa una variedad de moléculas y de receptores que incrementan la adhesión plaquetaria al sitio de
lesión, como el factor de von Willebrand
(16)
.
Entre los factores de riesgo asociados a la DE pueden contarse los factores de riesgo cardiovascular incluyendo el
fumado, el envejecimiento, la dislipidemia, la hipertensión, la hiperglicemia y una historia familiar de aterosclerosis
(24,
31)
. Otros factores que pueden llevar a esta condición son las fuerzas biomecánicas, que pueden afectar la estructura
y la función del endotelio
(28, 32-34)
.
La capa endotelial es la primera barrera contra la aterosclerosis y la disfunción endotelial está frecuentemente
involucrada en dicha enfermedad
(35, 36)
. De hecho este estado endotelial disfuncional es considerado como el evento
inicial de la aterogénesis, pues ocasiona una expresión celular aumentada de moléculas de adhesión a la supercie
endotelial, tales como VCAM-1, ICAM-1 y Selectina E
(37, 45)
. Esta mayor expresión facilita un mayor reclutamiento y
unión de leucocitos a la supercie endotelial, como requisito previo a su paso a través del endotelio hasta alcanzar el
interior de la capa íntima
(38)
.
La activación endotelial también ocasiona una mayor permeabilidad endotelial que promueve el paso y la deposición
de partículas de LDL en la íntima. Dentro de la íntima ocurre la modicación de estas lipoproteínas, generando LDL
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oxidadas, que presentan propiedades proinamatorias aumentando la expresión de las moléculas de adhesión y
posibilitando un mayor paso de leucocitos
(39)
.
Favoreciendo el paso de las partículas de LDL, y de otras lipoproteínas teniendo apo B 100, y de leucocitos hacia la
íntima la disfunción endotelial promueve la aterogénesis.
Es de destacar que la evidencia clínica muestra que los principales factores de riesgo implicados en el deterioro de la
función cardiovascular están asociados con la disfunción endotelial
(40)
.
La hiperglicemia y la diabetes también son actores importantes en el desarrollo de la aterosclerosis y sus complicaciones
ocasionando una DE cuyo origen pueden situarse en la presencia de un estado de estrés oxidativo
(41)
.
Mecanismos propuestos de disfunción endotelial.
El estrés oxidativo (EO) parece ser un mecanismo celular común para el desarrollo de la DE entre todos los factores
de riesgo citados anteriormente. Todos estos factores de riesgo están asociados con una activación de las fuentes de
ROS (especies reactivas del oxígeno), especialmente de la NADPH oxidasa
(2)
.
La generación incrementada de O2- (superóxido) consume el NO producido, llevando a la producción del peroxinitrito,
una especie reactiva de nitrógeno. Los altos niveles de peroxinitrito son deletéreos a la célula, pues generan
daño oxidativo a lípidos, proteínas y ADN. Además, dicha molécula altera la estructura de la eNOS, ocasionando
el desacoplamiento de esta enzima. El desacoplamiento de la eNOS genera más superóxido y más peroxinitrito,
perpetuando el círculo vicioso de la DE
(2, 23)
. Además, con el estrés oxidativo el BH4, un cofactor en la producción del
NO, es oxidado, resultando en el desacoplamiento de la eNOS y una producción reducida de NO. La ausencia de
BH4 perpetúa un ciclo de EO por medio de la transferencia de electrones al O2, originando más superóxido y más
peroxinitrito, que termina consumiendo el NO e incrementando el EO
(18, 42)
.
El principal sitio de producción de los ROS es la mitocondria y la producción aumentada de estas especies en dicha
organela es también uno de los principales actores en la generación de un estado de estrés oxidativo
(43)
. La mitocondria
es esencial para la DE causada por la hiperglicemia a través de tres mecanismos: producción de ROS, la memoria
del daño y la apoptosis
(35, 44)
. Además, los ROS mitocondriales activan vías protrombóticas y pro-inamatorias en el
endotelio vascular, un proceso que se maniesta inicialmente como una DE, y si persiste puede llevar al desarrollo de
las placas de ateroma
(1)
.
La inamación crónica es otro mecanismo subyacente a la DE
(5)
. Una de las vías propuestas es a través del factor
de necrosis tumoral α (TNF-α, del inglés “tumoral necrosis factor α”). El TNF-α es un conocido mediador de la
inamación y entre sus efectos lleva a una expresión y una actividad disminuida de la eNOS. El TNF-α también impide
la degradación de ADMA, un inhibidor de la eNOS
(3, 45)
. La consecuencia de todo lo anterior es una menor producción
de NO.
La inamación puede alterar las tasas de síntesis y de degradación de vasoconstrictores y vasodilatadores, incluyendo
el NO. La PCR, proteína C reactiva, una molécula característica de la inamación, atenúa la producción de NO por
medio de la desestabilización del ARNm de la eNOS
(46)
.
Es de destacar que la inamación y el estrés oxidativo están fuertemente relacionados y de hecho constituyen un
círculo vicioso. El EO puede amplicar las vías de señalización de la inamación y las células inamatorias producen
mayores niveles de superóxido
(14)
. Adicionalmente, el TNF-α promueve una producción aumentada de ROS, a través
de la activación de la NADPH oxidasa
(3)
.
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Davis y colegas mediante experimentos han mostrado que el endotelio aterosusceptible se caracteriza por presentar
una inamación crónica de bajo nivel
(47)
, señalando la importancia de la inamación en la génesis de la aterosclerosis.
Steyers y Miller citan otros dos mecanismos causantes de la DE, la dislipidemia y los autoanticuerpos. En el caso de
la dislipidemia un bajo nivel de HDL se correlaciona con una función endotelial deteriorada. Entre las funciones de la
lipoproteína HDL se cuenta la de brindar protección al endotelio y ser una partícula con propiedades antioxidantes
y antiinamatorias
(48-50)
. La presencia de autoanticuerpos contra diferentes estructuras de la CE ha sido identicada
en algunas enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico. Estos anticuerpos han sido implicados
en la generación de un proceso inamatorio por medio de la inducción de la vía de NF-kB y por medio de esta vía
favorecerían la DE
(3)
.
También se citan diferentes infecciones como causantes de daño endotelial, tal es el caso de infecciones por
Helicobacter pylori, Chlamydia pneumoniae, citomegalovirus, virus herpes simplex 1 y otros
(14)
.
Medición de la función endotelial.
Cuando la función endotelial se altera cualquiera de sus funciones puede deteriorarse. Generalmente, la pérdida de
la biodisponibilidad de NO indica un fenotipo endotelial profundamente disfuncional en muchas de sus propiedades...
Entonces, el ensayo de las propiedades vasodilatadoras, por parte del NO u otras moléculas, puede proveer
información acerca de la integridad y la funcionalidad del endotelio
(29, 51)
.
Hay varias formas de medir la función endotelial. Buena parte de las técnicas tienen en común que miden la respuesta
de los vasos a algún estímulo dependiente del endotelio, principalmente a una sustancia vasoactiva o a la hiperemia
reactiva.
La función vasomotora coronaria puede ser ensayada directamente y en forma invasiva por medio de la angiografía
coronaria. En principio, un estímulo vasoactivo intracoronario, principalmente acetilcolina, es aplicado para despertar
una reacción vascular dependiente del endotelio. Un endotelio funcional libera NO en respuesta a la acetilcolina,
causando vasodilatación en las arterias epicardiales y en la microcirculación coronaria
(24)
. La vasodilatación epicardial
se mide por medio de la angiografía coronaria o del ultrasonido intravascular, la vasodilatación en la microcirculación
es observada midiendo el ujo coronario mediante un Doppler
(18)
.
Si el endotelio es disfuncional, la liberación de NO es deciente y se observa más bien una vasoconstricción paradójica
en la arterias epicardiales o en la microcirculación.
Otros enfoques no farmacológicos han sido descritos y están basados en una dilatación mediada por ujo (FMD,
del inglés “ow-mediated dilation”) en respuesta a la hiperemia, como el ejercicio, el estrés mental o la estimulación
simpática
(4, 51)
. El FMD es la técnica no invasiva de referencia, “gold standard”, para ensayar la función endotelial
vascular mediada por el NO en respuesta a un estímulo siológico
(43)
.
Otra técnica en uso es la tonometría arterial periférica (PAT). Se trata de una técnica no invasiva que mide los cambios
en la amplitud de la onda de pulso durante una reacción hiperémica. Las bajas amplitudes de la onda de pulso se
asocian a una función endotelial comprometida
(29)
.
También se puede estudiar la función endotelial por medio de la presencia de biomarcadores, tales como las moléculas
de adhesión intercelular (CAMs), incluyendo ICAM-1 (del inglés “intercellular adhesion molecule 1”), VCAM-1 (del
inglés “vascular cell adhesion molecule 1”), E selectina y otras. Estas moléculas son expresadas sobre la supercie de
la célula endotelial como respuesta a la activación por citoquinas inamatorias u otros estímulos y permiten la unión de
leucocitos, por medio de moléculas leucocitarias de adhesión, llevando a una anidad aumentada hacia la supercie
endotelial y una mayor migración transendotelial
(3)
. Ninguno de estos marcadores es especíco
(13)
.
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Otra molécula que ha emergido como biomarcador de la disfunción endotelial es ADMA (del inglés “asymmetrical
dimethylarginine”), un inhibidor competitivo siológico de la eNOS que ocasiona el desacople de dicha enzima.
Los niveles de ADMA se correlacionan negativamente con los niveles de NO y están elevados en una variedad
de enfermedades asociadas tradicionalmente con el riesgo cardiovascular, incluyendo hipertensión, dislipidemia,
diabetes mellitus y enfermedad renal crónica
(22)
. Uno de los mecanismos propuestos como causantes de la DE en la
enfermedad hepática es un incremento de ADMA con el resultado nal de una disminución en el nivel de NO
(52)
.
Otros biomarcadores mencionados son la LDL oxidada y las células endoteliales circulantes (CECs)
(22)
.
Las CECs son células endoteliales maduras que se han desprendido del endotelio. En personas sanas el nivel de
CECs es bajo y los niveles incrementados de CECs se han asociado a la DE y a las enfermedades cardiovasculares
(2).
Una variante de la CECs son las micropartículas endoteliales (EMPs, del inglés “endothelial microparticles”), que son
partículas de membrana de un diámetro menor a un micrómetro y que llevan marcadores endoteliales de supercie
y enzimas. Los niveles circulantes de EMPs se correlacionan con el grado de DE y han sido establecidas como
biomarcadores de pronóstico que predicen eventos cardiovasculares
(25)
. En los humanos las EMPs están aumentadas
en varias enfermedades, tales como aterosclerosis, estenosis de la válvula aórtica e hipertensión pulmonar. Las EMPs
se asocian con la patogénesis de varias enfermedades cardiovasculares, principalmente iniciadas por una disfunción
endotelial
(53)
.
Las EMPs contienen metaloproteinasas que son cruciales para favorecer el paso de las células de músculo liso de
la capa media de la pared arterial hacia la íntima. Estas células sufren un proceso de proliferación y de migración y
producen la matriz extracelular, proteoglucanos y otras proteínas que forman parte del ateroma
(36, 54)
.
La medición o cuanticación de las CECs y las EMPs se basa en la detección inmune de marcadores o antígenos de
supercie presentes en cada tipo de biomarcador
(55, 56)
.
CONCLUSIONES.
El endotelio es un tejido que cumple múltiples funciones, desde la homeostasis vascular hasta aquellas relacionadas
con el paso de sustancias hacia las células y tejidos del cuerpo.
El estado de disfunción endotelial se caracteriza por un endotelio que presenta una alteración fenotípica y funcional
caracterizada por una actividad procoagulante, proinamatoria, prooxidante y proliferativa que favorece todos los
estados de la aterogénesis. En este estado es característica la menor producción o disponibilidad de NO.
Entre los mecanismos propuestos para explicar este estado de disfunción se cita principalmente el estrés oxidativo y
la inamación crónica de bajo grado.
La medición de la funcionalidad endotelial se realiza mediante diversas técnicas y puede ensayarse en la circulación
coronaria y/o periférica. Un endotelio sano se dilata en respuesta a la hiperemia reactiva o después de un estímulo
farmacológico, incluyendo la infusión de un vasodilatador dependiente del endotelio. En el estado de disfunción
endotelial la dilatación dependiente del endotelio se reduce o no se produce.
También se puede medir la actividad endotelial mediante biomarcadores sanguíneos, tales como NO, ADMA, moléculas
de adhesión, LDL oxidada, CECs y EMPs.
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