© 2017. Asociación Costarricense de Medicina Legal y Disciplinas Afines
Medicina Legal de Costa Rica - Edición VirtualVol. 34 (1), Marzo 2017. ISSN 1409-0015
PRESENTACIÓN DE CASO
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA
Víctor Andrés García Rojas
1,
Xinia Alexandra Sánchez Vargas
2
Gustavo Adolfo Mora Hernández
3
.
RESUMEN
La hemoglobinuria paroxística nocturna es una anemia hemolítica crónica, adquirida, poco común, que afecta
con igual frecuencia ambos sexos. Se maniesta a cualquier edad y con mayor incidencia en países del sudeste
asiático. Es el resultado de la expansión clonal no maligna de células progenitoras hematopoyéticas. Se caracteriza
por anemia hemolítica intravascular, tendencia a la trombosis y un componente variable de insuciencia medular.
Se asocia a otras patologías hematológicas como anemia aplásica y síndrome mielodisplásico. La citometría de
ujo es el método de elección para diagnóstico. El eculizumab y el trasplante de médula ósea alogénico son las
únicas terapias efectivas.
PALABRAS CLAVE:
Hemoglobinuria paroxística nocturna, anemia hemolítica microangiopática.
ABSTRACT:
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria is a rare acquired chronic hemolytic anemia, which affects both sexes with
equal frequency. It occurs at any age and more frequently in Southeast Asian countries. It is the result of non
malignant clonal expansion of hematopoietic progenitor cells. It is characterized by intravascular hemolytic anemia,
recurrent thrombosis and a variable component of bone marrow failure. It is associated with other hematologic
disorders such as aplastic anemia and myelodysplastic syndrome. Flow cytometry is the method of choice for
diagnosis. Eculizumab and allogeneic bone marrow transplantation is the only effective therapies.
KEY WORDS:
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, Microangiopathic hemolytic anemia.
1, 2, 3 Residente de Medicina Interna. Hospital México CCSS. Sistema de Estudios de Posgrado Universidad de Costa Rica.
Correo electrónico.: vicandgr@hotmail.com.
Recibido para publicación: 17/09/2016 Aceptado: 03/12/2016
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INTRODUCCIÓN
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una anemia hemolítica crónica adquirida, rara, de curso clínico
variable. Se presenta asociada a neutropenia y trombocitopenia, y surge en asociación con otras enfermedades
hematológicas como anemia aplásica y síndromes mielodisplásicos. Considerada un tipo de trombolia adquirida,
presentándose con trombosis venosas variadas, con especial predilección por trombosis de venas hepáticas e
intraabdominales, su principal causa de mortalidad
1
. Es consecuencia de la expansión clonal no maligna de células
progenitoras hematopoyéticas que han adquirido una mutación somática en el gen PIGA-A (fosfatidilinositol glucano,
clase A), situado en el brazo corto del cromosoma X. El diagnóstico se basa en pruebas que demuestran el incremento
de la sensibilidad de los hematíes a la lisis mediada por complemento y en la citometría de ujo
14
.
PRESENTACIÓN DE CASO:
Estamos ante un paciente masculino de 58 años vecino de Naranjo, trabajador agrícola, de nacionalidad nicaragüense,
analfabeto, católico, en unión libre y diestro. El paciente presentaba antecedentes personales no patológicos de
consumo etílico sin llegar a la embriaguez, alrededor de 2 a 3 veces por semana durante los últimos 35 años. Con
antecedentes heredo familiares de hermana diabética y sin antecedentes patológicos personales ni quirúrgicos. El
paciente fue valorado en el servicio de emergencias por cuadro anémico y durante el interrogatorio rerió que desde
hace 5 años sufre episodios intermitentes de coluria, asociado a debilidad muscular, astenia, disnea, ictericia y pérdida
de tres kilogramos de peso en el último mes. Negó síntomas urinarios, esteatorrea, hemorragia, ni exposición a
agroquímicos y tampoco cuadros febriles. Se determina cuadro de anemia, con datos de hemólisis (DHL: 5335 UI/L),
además de lesión renal aguda. Al examen físico inicial se describe alerta, orientado, buen estado general, ictérico,
ruidos cardiacos rítmicos sin soplos, campos pulmonares sin ruidos agregados, abdomen blando, depresible, no
doloroso. Sin datos de trombosis venosa profunda, sin edemas.
Los signos vitales al ingreso: PA 141/72 mmHg ; FC 107 lat/min ; T 37,2°C ; SO2 97%
Durante su estancia hospitalaria el paciente reinicia con coluria intermitente de predominio en micciones nocturnas.
Asoció dolor abdominal de inicio súbito en anco derecho, difuso que mejoró con analgesia. Se documenta proteinuria,
mioglobinuria y bacteriuria. El paciente mantenía deterioro de la función renal documentándose urocultivo positivo por
Klepsiella pneumoniae BLEA(-), por lo que se inició tratamiento con Cefotaxime intravenosa 1 gramo cada 8 horas
durante 7 días. Hasta este momento nos encontrábamos ante un paciente masculino de 58 años, previamente sano,
con anemia hemolítica crónica Coombs negativa, azoemia renal e infección del tracto urinario no complicada.
Dentro de los estudios complementarios se realiza ultrasonografía abdominal que reveló imágenes compatibles
con coágulos a nivel intravesical. La gastroscopia documenta gastritis erosiva plana y ulcera duodenal Forrest IIC.
Se plantea el diagnóstico de anemia hemolítica microangiopática. Se decide realizar citometría de ujo que reveló:
ausencia total de CD14 y de CD16 en neutrólos lo que es compatible con un clona de HPN tipo en dichas poblaciones.
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REVISIÓN DE LA PATOLOGÍA:
EPIDEMIOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN
La hemoglobinuria paroxística nocturna es una enfermedad poco frecuente, con una incidencia de 2-6 casos por millón
de habitantes. Afecta con igual frecuencia a varones y mujeres, y puede manifestarse a cualquier edad. Aunque no se
ha observado predisposición familiar ni racial. Es una enfermedad crónica, cuya supervivencia desde el diagnóstico se
estima en 10-15 años y puede incluso descender hasta 8 años en enfermos no tratados. En estos pacientes, la muerte
se produce principalmente por trombosis o complicaciones derivadas de citopenias progresivamente más marcadas.
La transformación a leucemia aguda es poco frecuente (< 5% de los casos) y se ha descrito la remisión espontánea
con recuperación de un estado de normalidad en alrededor de un 15% de los casos
5
.
PATOGÉNESIS Y FISIOPATOLOGÍA
El trastorno básico responsable de la hemólisis intravascular característica es la excesiva sensibilidad de las células
hematológicas a la lisis por complemento, debido a la deciencia de proteínas reguladoras de este. La enfermedad
empieza con la expansión de células madre a hematopoyéticas que tienen deciencia severa o ausencia de GPI, un
glicolípido que ancla más de 150 diferentes proteínas a la supercie celular. Esta deciencia en virtualmente todos
los casos, es el resultado de una mutación somática en PIGA-A, un gen ligado al X cuyo producto es requerido para
el primer paso en la biosíntesis de GPI. Esto resulta en deciencia de proteínas inhibidoras del complemento CD55 y
CD59, permitiendo la hemólisis crónica mediada por complemento de los eritrocitos decientes de GPI, como también
de plaquetas, monocitos y granulocitos
2
.
CUADRO CLÍNICO
Desde el punto de vista clínico, se caracteriza por una anemia hemolítica intravascular, tendencia a la trombosis y
un componente variable de insuciencia medular
13
. La anemia frecuentemente es multifactorial y puede resultar de
hemólisis y fallo de la médula ósea. Un elevado conteo de reticulocitos y el incremento de 10 veces en los niveles
de lactato deshidrogenasa (LDH) es común en la variante clásica. Además la HPN se asocia a otros desórdenes
medulares primarios, usualmente anemia aplásica, donde la anemia es primariamente debida a fallo medular; por
tanto, estos pacientes presentan médulas hipocelulares, trombocitopenia más severa, bajo conteo de reticulocitos y
niveles de LDH poco elevados o normales
3
. La trombosis conlleva a morbilidad severa y es la más importante causa
de mortalidad. Puede ocurrir en cualquier sitio, siendo la trombosis venosa más común que la arterial. Los territorios
más afectados son venoso intraabdominal (hepático, portal, mesentérico y esplénico) y cerebral (senos sagital y
cavernoso), siendo de todos estos la trombosis de vena hepática (síndrome de Budd-Chiari) la más frecuente
7, 10
.
La trombolia es multifactorial, la ausencia de proteínas reguladoras del complemento en las plaquetas conduce
a la formación de micro partículas protrombóticas. Niveles elevados de hemoglobina libre produce consumo de
óxido nítrico, lo cual ha sido relacionado como contribuyente en la activación y agregación plaquetaria
12, 15
. El dolor
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abdominal, el espasmo esofágico, la disfagia y la disfunción eréctil son síntomas comunes asociados a la variante
clásica y es consecuencia directa de la hemólisis intravascular y la liberación de hemoglobina libre
11
. La hemoglobina
libre es aclarada normalmente por la haptoglobina, CD163 y hemopexina. Este mecanismo se ve saturado y deriva
en la acumulación de niveles altos de hemoglobina libre en plasma y consecuentemente depleción del óxido nítrico.
La hemoglobina libre es un potente consumidor de este; ambas moléculas se ven sometidas a una reacción rápida e
irreversible que resulta en la producción de nitrato y metahemoglobina. Normalmente el óxido nítrico es sintetizado por
células endoteliales y tiene la función de mantener la relajación del músculo liso e inhibir la activación y agregación
plaquetaria, por lo que su deciencia contribuye a la desregulación del tono muscular liso y activación de plaquetas. En
consecuencia, estas alteraciones son más comunes en pacientes con gran cantidad de clonas celulares
16
.
DIAGNÓSTICO
Actualmente la citometría de ujo es el método de elección para la detección de células decientes en GPI, útil en
el diagnóstico, clasicación y monitorización de pacientes con diferentes formas clínicas de HPN
6
. Debe practicarse
una citometría de ujo de sangre periférica en pacientes que presenten anemia hemolítica con prueba de Coombs
negativo, hemoglobinuria y trombosis venosa en localizaciones inusuales (Síndrome de Budd-Chiari, vena mesentérica,
eje portal, venas cerebrales); además de aquellos que maniesten disfagia intermitente o dolor abdominal de etiología
no clara con evidencia de hemólisis, aplasia medular (al diagnóstico y anualmente), síndrome mielodisplásico, además
de citopenias idiopáticas y mantenidas de signicado incierto
5
.
TRATAMIENTO
La inhibición terminal del complemento con eculizumab y el trasplante de médula ósea alogénico son las únicas terapias
efectivas para pacientes con HPN clásica. Los corticoesteroides pueden mejorar los niveles de hemoglobina y reducir
la hemólisis en algunos pacientes, pero la toxicidad a largo plazo y la poca ecacia limita su uso. El eculizumab es
un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea el complemento terminal mediante la unión con C5, y es la única
droga aprobada por la FDA (Food and Drug Administration por su siglas en inglés o Administración de Alimentos y
Medicamentos) de los Estados Unidos para el manejo de HPN. El medicamento se administra por vía intravenosa cada
7 días durante las primeras 5 semanas y luego en forma bisemanal. El eculizumab inhibe la formación del complejo de
ataque de membrana (MAC), y al hacerlo compensa la deciencia de CD59 que presentan los pacientes. No compensa
la deciencia de CD55; por tanto, el eculizumab es altamente ecaz para impedir la hemólisis intravascular, sin embargo
la mayoría de los pacientes tratados seguirán experimentando hemólisis extravascular de leve a moderada debido
al depósito de C3d en los eritrocitos. Esto explica el por qué más del 50% de los pacientes con HPN tratados con
eculizumab desarrollan una prueba de antiglobulina directa positiva (C3 positivo pero IgG negativa), además de anemia
moderada y elevado recuento de reticulocitos
8, 9
. El alotrasplante hematopoyético no debe ofrecerse como terapia
inicial pese a que es el único tratamiento potencialmente curativo de la HPN. Sin embargo, aunque sus resultados han
mejorado de forma muy sensible en los últimos años
4
, el tratamiento inmunodepresor está indicado en casos de HPN
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con aplasia medular asociada en pacientes en los que no se pueda llevar a cabo un alotrasplante. Como en la aplasia
medular, se basa en la combinación de globulina anti linfocítica y ciclosporina A
14
. No hay consenso en la indicación
generalizada de prolaxis antitrombótica en pacientes diagnosticados de HPN, estando repartidas las opiniones de
la utilización o no de anticoagulantes orales. El motivo de la duda se fundamenta en la posible coexistencia de
trombocitopenia y en el riesgo hemorrágico inherente a la terapia anticoagulante. Hay mayor consenso en indicar
prolaxis antitrombótica en pacientes con factores de riesgo bien denidos, como sería un tamaño elevado de clonas
celulares de HPN (>50%) o existencia de trombosis venosa previa
4, 14
.
CONCLUSIONES:
La Hemoglobinuria paroxística nocturna es una entidad hematológica que en ocasiones es de difícil diagnóstico, afecta
por igual a ambos sexos, en donde la anemia hemolítica microangiopática se utiliza como pivote para su abordaje
diagnóstico. Presenta además tendencia a trombosis, con variable afectación medular. Cabe resaltar la importancia
en el proceso diagnóstico la presencia de prueba de Commbs negativa. Es preciso corroborar siempre la sospecha de
dicha entidad con la realización de la citometría de ujo en sangre periférica para corroborar el diagnóstico.
ABREVIATURAS: HPN: Hemoglobinuria paroxística nocturna, PIGA-A: Fosfatidilinositol glucano, clase A,
GPI: Glicosilfosfatidilinositol, CD59: Cluster of Differentiation 59 (Cúmulo de diferenciación 59), CD55: Cluster
of Differentiation 55 (Cúmulo de diferenciación 55), MIRL: Membrane inhibitor of reactive lysis (inhibidor de la lisis
reactiva de membrana), DAF: Complement decay-accelerating factor (factor acelerador de la degradación del
complemento), LDH: Lactato deshidrogenasa, CD163: Cluster of Differentiation 163 (Cúmulo de diferenciación
163), FDA: Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Medicamentos), C5: Componente 5 del
complemento, C3: Componente 3 del complemento, C3d: Componente 3d del complemento MAC: Complejo de
ataque de membrana, IgG: Inmunoglobulina G
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