© 2017. Asociación Costarricense de Medicina Legal y Disciplinas Afines
Medicina Legal de Costa Rica - Edición VirtualVol. 34 (1), Marzo 2017. ISSN 1409-0015
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
Canalopatías en muerte súbita: Relevancia clínica de autopsia molecular
Jimena Araya Vargas*
RESUMEN
Las canalopatías abarcan una serie síndromes arrítmicos caracterizados por una presentación inicial de muerte
súbita o síncope, en personas en su mayoría jóvenes y conocidas sanas, que poseen una autopsia normal. Éstas
se deben a mutaciones en los genes que codican para canales iónicos de los miocitos cardíacos, así como las
proteínas asociadas a si funcionamiento o traducción. Dada su asociación hereditaria, los familiares podrían tener
un riesgo aumentado de presentar el trastorno pese a estar asintomáticas. Allí radica la importancia del mapeo
genético en aquellas autopsias en las que no se ha identicado la causa de muerte. La autopsia molecular permite
buscar e identicar estas mutaciones y correlacionar la muerte súbita con una canalopatía. Lo cual resulta esencial
para la evaluación del riesgo y la prevención de otro episodio de muerte súbita cardíaca en familiares portadores.
En este artículo se exponen las canalopatías más importantes asociadas a muerte súbita, y el impacto del mapeo
genético en la prevención y manejo en familiares portadores.
PALABRAS CLAVE:
Canalopatías, Muerte Súbita, Mutaciones, Mapeo Genético, Autopsia Molecular.
ABSTRACT
Channelopathies include a series of syndromes characteristic of an initial presentation of sudden death or syncope,
in persons mostly young and known healthy, who have a normal autopsy. These are due to mutations in the
genes encoding ionic channels of cardiac myocytes, as well as the proteins associated with whether functioning or
translation. Because of their hereditary association, relatives may be at increased risk of developing the disorder
despite being asymptomatic. There lies the importance of genetic mapping in those autopsies in which the cause of
death has not been identied. Molecular autopsy allows searching and identifying these mutations and correlating
sudden death with a channelopathy. This is essential for the evaluation of risk and prevention of another episode
of sudden cardiac death in family members. This article discusses the most important channelopathies associated
with sudden death, and the impact of genetic mapping on prevention and management in family members.
KEY WORDS:
Channelopathies, Sudden Death, Mutations, Genetic Mapping, Molecular Autopsy.
*
Médico General, Egresada de la Universidad de Costa Rica. jllana_1692@hotmail.com
Recibido para publicación: 22/12/2016 Aceptado: 30/01/201
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Introducción
La muerte súbita (MS) es una muerte natural e inesperada que se da en la primera hora desde el inicio de los síntomas,
o en caso de no haber sido presenciada, en las primeras 24 h desde que se vio a la persona en buen estado de salud
por última vez. El origen es de tipo cardiaco en la mayoría de los casos, ocasionando hasta 800 000 muertes/año en
países occidentales, y a nivel mundial hasta 3 millones de personas mueren de manera súbita por causas cardiacas.
A pesar que hasta un 80% de los casos se deben a enfermedad arterial coronaria subyacente e insuciencia cardiaca,
en personas jóvenes menores de 40 años predominan las de orden genético, las cuales pueden causar anormalidades
estructurales o arritmias de tipo primario (canalopatías). El principal problema en esta población es que en general,
son personas sanas que nunca han presentado síntomas, y la primera manifestación de la enfermedad suele ser
la MS.
1, 2, 3
Aunque típicamente no se presentan en un contexto de actividad o estrés, suelen estar precedidas por
episodios frecuentes de ectopia ventricular o cortos de brilación ventricular o taquicardia ventricular polimórca.
4
Hasta un 10-35% de las muertes en esta población presentan una autopsia “negativa” o normal. Lo cual implica
una etiología incierta o desconocida, subestimando la incidencia de causas arritmogénicas no asociadas a una
cardiomiopatía evidente en la muerte súbita cardiaca.
3, 5
Es relevante aclarar que no todas las muertes súbitas
inexplicadas se restringen al sistema cardiovascular.
6
Canalopatías
La prevalencia de las canalopatías en la población general es aproximadamente de 1 en 3000 a 5000 personas.
Generalmente afectan los canales iónicos de sodio, potasio y calcio, o sus subunidades, en los miocitos cardíacos.
También comprometen proteínas que regulan la conformación y función de éstos, proteínas estructurales de la
membrana celular y afecta las relaciones entre gen-proteína.
6, 7
Estos síndromes de arritmia primaria se asocian a
un riesgo aumentado de muerte súbita cardíaca, sin embrago, los portadores podrían permanecer asintomáticos de
por vida o por varios años.
8, 9
Más de un 95% de estos síndromes son autosómico dominantes, lo que signica que
un existe un 50% de probabilidad de que su descendencia herede la mutación.
3
La mayoría de los individuos con
alguna canalopatía son asintomáticos o pueden tener antecedentes de palpitaciones o síncope, y en menor medida la
presentación clínica inicial es la muerte súbita.
6
De un 15-20% de las muertes súbitas de origen cardíaca se debe a mutaciones en los siguientes genes: SCN5A,
KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2, KCNE3, y RyR2; los cuales están asociados con desórdenes arritmogénicos
primarios tal como lo son el síndrome de QT largo (LQTS), síndrome de Brugada (BrS), síndrome de QT corto (SQTS)
y la taquicardia ventricular polimórca catecolaminérgica (CPVT).
5, 6
Síndrome de QT largo: como lo indica su nombre, es una prolongación del segmento QT, frecuentemente asociado
a alteraciones electrocardiográcas de la onda ST-T, síncope y muerte súbita, en personas con un corazón
morfológicamente normal. Este patrón de repolarización anormal predispone una condición potencialmente
arritmogénica, de manera típica la torsade de pointes, y con ello paro cardíaco o muerte súbita. Entre un 80-90%
de los genes implicados en esta patología se encuentran KCNQ1 y KCNH2 que codican para canales de potasio,
y SCN5A que codica canales de sodio, ocasionando un incremento en las corrientes de despolarización (corrientes
de sodio) o disminuyendo las corrientes de repolarización (corrientes de potasio). Las variaciones genéticas de la
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enfermedad favorecen la aparición de diversos fenotipos, desde los que abarcan únicamente el corazón, hasta los
que presentan compromiso multiorgánico como lo son los síndromes de Romano-Ward y Jervell y Lange-Nielsen.
9, 10
Posee penetrancia entre 25-100% (penetrancia incompleta y expresividad variable).
11
Las mutaciones en este caso son
gen-especícas. Los pacientes con mutaciones a nivel de KCNQ1 (LQT1) tienen un riesgo incrementado de presentar
una arritmia con estimulación simpática. Los pacientes con alteración en KCNH2 (LQT2) son más susceptibles con
ruidos fuertes. Y en el caso de las mutaciones en SCN5A (LQT3), se presentan mayores eventos durante el reposo o
mientras duermen.
12
Síndrome de Brugada: el elecrocardiograma se caracteriza por presentar morfología de bloqueo de rama derecha
en derivaciones derechas y elevación del ST, así como inversión de la onda T. El caso típico es un hombre de
aproximadamente 40 años, sin aparente alteración cardíaca de tipo estructural, con antecedente heredofamiliar de
muerte súbita (predominantemente nocturna), la cual es positiva entre un 20-50%. Es más prevalente en japoneses.
12,13
La aparición de arritmias ventriculares, particularmente la taquicardia ventricular polimórca, desencadena desde
síncope hasta muerte súbita. Se da un acortamiento del potencial de acción, principalmente en la fase 1 del potencial
de acción, incrementando la dispersión transmural y favoreciendo así la reentrada. Entre los genes implicados se
encuentran el SCN5A o sus genes reguladores como GPD1-L, SCN1B, and SCN3B; así como los CACNA1c y
CACNB2 que codican canales de calcio. Para la mutación en SCN5A posee una penetrancia entre 12.5-50%.
11
Síndrome de QT corto: se presenta un acortamiento de QT, ondas T picudas y repolarización temprana. Se asocia
a arritmias atriales y ventriculares, síncope recurrente y muerte súbita. Entre los genes implicados se encuentran el
KCNH2 y KCNQ1 asociadas a aumento de la corriente de potasio; y CACNA1c y CACNB2.
9, 10
Taquicardia ventricular polimórca catecolaminérgica: se caracteriza por una taquicardia ventricular que puede ser
bidireccional o polimórca (electrocardiograma normal en reposo) la cual es reproducible con estimulación adrenérgica
(aunque no es sensible), particularmente durante el ejercicio o emociones agudas; lo cual puede ocasionar muerte
súbita.
9, 10
Un 30% presenta asociación familiar.
13
Las principales mutaciones asociadas a esta patología son el RyR2
que codica para el receptor de rianodina y el CASQ2 que codica para la calsecuestrina; ambos involucrados en
el control de la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico.
9, 10
Su penetrancia es de aproximadamente el 78%.
11
Es importante distinguirla de un síndrome de QT largo, ya que es más arritmógena y con mayor riesgo de fatalidad
durante el tratamiento con β bloqueadores.
12
Autopsia molecular
Dado el patrón hereditario de estas patologías y la ausencia de hallazgos en la autopsia, es relevante la evaluación
genética post mortem no solo para denir la causa de muerte sino también reconocer familiares en riesgo que sean
portadores de la mutación. Previamente a realizar el análisis, se debe recabar información médica y familiar del
fallecido, así como haber descartado otras etiologías observadas a nivel macro- o microscópico, así como toxicológico.
Para el estudio genético se deben extraer de 5 a 10 ml de sangre destinado a análisis y extracción de ADN. Además
de deben congelar secciones de hígado y bazo debido a su alta celularidad con el n de obtener más ADN. El análisis
general debería enfocarse en las mutaciones más comunes (KCNQ1, KCNH2, SCN5A, RYR2).
3
El consenso de HRS–
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EHRA recomienda que a toda víctima de una muerte súbita de causa indeterminada se le debe realizar un estudio
genético molecular post mortem (Clase IIa).
14
Se han desarrollado múltiples tecnologías que permiten analizar el ADN, entre ellos se encuentra el equipo de
secuenciación masiva paralela o next generation sequencing. De forma general el equipo selecciona regiones de
interés del genoma y se coloca en soluciones especiales que permiten separarlas del resto y secuenciación de estas
porciones en varias decenas de veces.
1
Implicación terapéutica
El estudio molecular de las canalopatías cardíacas post mortem es una herramienta diagnóstica importante para
determinar la etiología de la muerte, en aquellos casos donde ésta sea desconocida o indeterminada. Por otro lado, los
datos proporcionarían información relevante en aquellos familiares con alto riesgo de padecer la alteración, aun cuando
no hayan presentado manifestaciones; y en cuyo caso se podrían realizar los estudios pertinentes y asesoramiento
genético, así como medidas preventivas (medicamentos, limitación de ciertos deportes) y/o terapéuticas (DAI) en
familiares de riesgo de sufrir una muerte súbita.
5, 15
El consenso de HRS–EHRA recomienda que de identicarse una
mutación que se relacione con un riesgo incrementado de muerte súbita en la autopsia molecular de la víctima de
muerte súbita indeterminada, se realice un screening genético a todo familiar de primer grado del fallecido (Clase I).14
Si el familiar es negativo para la mutación, no amerita mayor evaluación a menos que presente la clínica; sin embargo
los familiares que son positivos deben evaluarse y estraticar el riesgo. Si posterior a la estraticación de riesgo el
paciente tiene un genotipo positivo pero fenotipo negativo, debe dársele seguimiento anualmente, con una evaluación
rigurosa de su fenotipo basado en la mutación implicada cada 3 años, y será más frecuente en niños y adolescentes.
En caso de tener un fenotipo positivo, se dará el manejo indicado para la respectiva patología.
16
Más que guiar el tratamiento especíco, en el síndrome de QT largo, el mayor impacto que ha tenido la identicación
de las mutaciones especícas ha sido la prevención situaciones de riesgo desencadenantes o que favorezcan la
aparición de la arritmia. Por ejemplo, aquellos afectados a nivel de KCNQ1 deben evitar situaciones estresantes y
se debe restringir el ejercicio de alta intensidad, especialmente la natación se observado que es un desencadenante
de muerte súbita en personas con este tipo de mutación.
17
Los que poseen la mutación de KCNH2 deben evitar
las alarmas, timbres altos de teléfono y evitar lugares donde podrían presentarse ruidos inesperados.12 Aquellas
personas que posean un QTc mayor a 500 ms son de alto riesgo. Más de un 70% de los pacientes que son positivos
para la mutación reciben tratamiento proláctico.
12, 14
La primera línea de tratamiento son los β bloqueadores, tanto para
pacientes sintomáticos como en los que exista evidencia de TV o FV, así como en asintomáticos y que presenten un
QTc ≥470. La implantación de un DAI en estos pacientes se basará en el antecedente de eventos cardíacos así como
alteraciones electrocardiográcas como inestabilidad eléctrica o pausas sinusales por ejemplo; asociado generalmente
a β bloqueadores ya que el riesgo de descargas inapropiadas es mayor con respecto al de las descargas adecuadas.
La denervación cardíaca izquierda se considera en aquellos pacientes que son refractarios a los β bloqueadores, así
como contraindicación para éstos o el DAI.
14
En el caso de tener un familiar positivo para la mutación (primer o segundo grado) para síndrome de QT corto, se posee
una probabilidad intermedia para presentar el síndrome, la cual aumenta con la historia clínica, electrocardiograma,
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antecedentes heredofamiliares; por lo que es recomendable en estos pacientes realizar el estudio.
17
Aunque la
estraticación de riesgo y el manejo es incierto, existe un consenso del uso de quinidina y sotalol que puede beneciar a
estos pacientes, a pesar de ser asintomáticos. El DAI se recomienda en pacientes sintomáticos que hayan sobrevivido
a paro cardiaco y/o presenten TV sostenida.
8, 14
En el caso de la taquicardia ventricular polimórca catecolaminérgica todavía no se ha logrado demostrar una relación
entre la localización de la lesión y su pronóstico o manejo; el cual depende más del fenotipo del paciente. Si se identica
una mutación patogénica, se debería extender el tamizaje a los familiares. Sin embargo, si el familiar es positivo para
la mutación, se puede sopesar la posibilidad de iniciar β bloqueadores o ecainida en pacientes jóvenes. Se debe
limitar el ejercicio de modera-alta intensidad así como situaciones estresantes en estos pacientes. Los β bloqueadores
se recomiendan para aquellos pacientes sintomáticos. La implantación del DAI al igual que para el síndrome de QT
largo se basará en la clínica y no en la mutación del paciente, sin embargo se debe recordar que los elementos que
desencadenan la taquicardia son muy frecuentes y pueden provocar descargas repetitivas en estos pacientes. Se
recomienda el DAI en aquellos sobrevivientes de paro cardíaco, síncope recurrente o TV pese a tratamiento óptimo
con β bloqueadores. Se desconoce el riesgo absoluto de muerte súbita en portadores de la mutación.
8, 14
Para el síndrome de Brugada encontrar una mutación no afecta el pronóstico del paciente. Sin embargo, si la mutación
es positiva, sí es indicativo de un alto riesgo de presentar la clínica, y por ende se debería estudiar a los familiares. Ya
que de presentar también la mutación, es importante la vigilancia, especialmente si desarrollan síntomas, así como
evitar ciertos medicamentos que puedan inducir o agravar la elevación del ST. El DAI se recomienda para aquellos que
hayan sobrevivido a paro cardíaco y/o que tengan evidencia de TV sostenida. La quinidina también es una alternativa
para aquellos que tengan contraindicación o no deseen colocarse DAI. El riesgo de un evento no está asociado al
ejercicio como en LQT1 o de TVPC.
8, 14
Las guías de la ACC/AHA del 2015 consideran que aquellos pacientes que sean positivos para la mutación (LQTS,
SQTS, BrS, CPVT) pero no presenten el fenotipo (incluidos atletas), pueden realizar cualquier deporte competitivo
siempre que se tomen las siguientes recomendaciones: evitar medicamentos que prolonguen el QT e inicien tratamiento
si presentan anormalidades electrocardiográcas en paciente con LQTS; evitar medicamentos exacerbantes en BrS;
evitar la hipertermia sea por ebre o debido al entrenamiento en LQTS y BrS; control de electrolitos y prevención de
la deshidratación en todos los atletas.
8, 14
En SQTL y SBr tiene mayor validez el EKG y riesgo de arritmia así como los
modicadores ambientales (electrolitos).
11
Para pacientes asintomáticos y con CPVT no se aconsejan los deportes de
moderada-alta intensidad o si se producen extrasístoles ventriculares en bigeminismo inducidas por ejercicio.
8
Otras recomendaciones generales para los familiares de primer grado de la víctima de muerte súbita indeterminada
según el consenso de HRS–EHRA son: análisis general de sangre, electrocardiograma en reposo de 12 derivaciones,
prueba de esfuerzo y ecocardiograma; y debe ser prioritario en aquellos que sean portadores de la mutación y
presenten historia de palpitaciones, síncope o arritmias (Clase I). Como se indicó anteriormente, la mayoría de estas
enfermedades son autosómicas dominantes, y por ende es de vital importancia brindar consejería genética y buscar
consanguinidad entre los familiares del fallecido.
14
En el caso de tenerse un resultado positivo, y no realizarles un
tamizaje a los familiares ni informales sobre las posibles implicaciones, podría dejar en riesgo y desprotegida a la
mitad de los parientes de primer grado.
12
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Desventajas
Entre los retos más importantes para el screening genético radican el costo del estudio, así como la ausencia de
protocolos de procesamientos estandarizados, la complejidad experimental asociada al procesamiento de las
muestras y el análisis de los datos. Además el rango de ecacia de los estudios moleculares es amplia, desde 20-80%
dependiendo del síndrome, y no son 100% sensibles.
1
Sin embargo, el mayor reto se encuentra en la interpretación de variables genéticas con signicancia desconocida
o variantes en genes menos comunes, lo que podría dicultar el diagnóstico y no ser útil para la estraticación de
riesgo, al no correlacionar especícamente el genotipo con el fenotipo del paciente. Y por ende el mapeo genético no
debería guiar el manejo terapéutico. Se debe tener en consideración el hecho que ser portador de una mutación no
implica enfermedad, y que el fenotipo varía según la penetrancia de la misma. Por otro lado, se pueden tener falsos
negativos en pacientes que presentan la clínica, ya sea porque la mutación se encuentra en un gen distinto a los
normalmente conocidos, o se encuentra fuera de la región genómica que normalmente evalúa el test. Igualmente se
pueden presentar falsos positivos, lo que podría implicar implementar estrategias innecesarias.
5, 10, 12
Conclusión
Con el avance de la tecnología, la implementación del mapeo genético en aquellos casos donde se presenta una
muerte súbita de causa indeterminada, ha evidenciado la incidencia de las canalopatías en estas situaciones. Esto con
la nalidad no solo de determinar la causa de muerte, sino de prevenir este tipo de eventos en aquellos familiares que
sean portadores de la mutación. Sin embargo, la mayoría de síndromes se deben a mutaciones en genes diferentes, y
diversas mutaciones en un solo gen pueden originar distintos fenotipos, así como presentar una mutación no implica la
expresión de la enfermedad. Así como se han identicado múltiples mutaciones que no se han asociado a patologías
especícas. Por ende, el screening familiar se hará con el n de determinar aquellos pacientes con alto riesgo de
presentar el síndrome, pero el pronóstico y tratamiento se determinará por la historia clínica y examen físico.
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