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Medicina Legal de Costa Rica - Edición VirtualVol. 34 (1), Marzo 2017. ISSN 1409-0015
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
PROTEINURIA Y MICROALBUMINURIA.
Carlos Carvajal-Carvajal *
RESUMEN:
La barrera de ltración glomerular está formada por tres capas: el endotelio fenestrado, la membrana basal
glomerular y las células epiteliales especializadas, llamadas podocitos. El contenido de proteínas en la orina es
muy bajo y consiste primariamente de albúmina y de otras proteínas. La alteración de los componentes de la
barrera de ltración puede resultar en la proteinuria clínica. La proteinuria usualmente reeja un incremento de la
permeabilidad glomerular para la albúmina y otras proteínas. Hay varios tipos de proteinuria.
Las relaciones albumina/creatinina (RAC) y proteína/creatinina (RPC) en orina son marcadores importantes de
daño renal. No obstante, varias guías de manejo recomiendan la identicación y cuanticación de la proteinuria
usando RAC de preferencia a RPC. Además, algunas guías de manejo recomiendan repetir la medición de RAC
en la identicación inicial de la albuminuria para evitar el sobrediagnóstico debido a cambios transitorios en la
albuminuria.
PALABRAS CLAVE:
albuminuria, barrera de ltración glomerular, proteinuria, microalbuminuria.
ABSTRACT:
The glomerular ltration barrier is made up of three layers: the fenestrated endothelium, the glomerular basement
membrane and the specialized epitelial cells, podocytes. The nal urine protein content is very low and consists
primarily of plasma albumin and other proteins. Perturbation of the components of the ltration barrier can results
in the clinical proteinuria. Proteinuria usually reects an increase in glomerular permeability for albumin and other
proteins. There are several types of proteinuria.
Urine albumin/creatinine ratio (ACR) and protein/creatinine (PCR) are important markers of kidney damage,
However several management guidelines recommend identication and quantication of proteinuria using ACR in
preference to PCR. In addition, some guidelines recommend repeating ACR measurements for initial identication
of albuminuria to avoid over diagnosis due to transient albuminuria changes.
* Microbiólogo, Especialista en Química Clínica. Laboratorio, Hospital de Guápiles. Correo electrónico: ccarvajal 313@yahoo.com
Recibido para publicación: 18/10/2016 Aceptado: 03/12/2016
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KEY WORDS:
albuminuria, glomerular ltration barrier, proteinuria, microalbuminuria
INTRODUCCIÓN.
La proteinuria se considera como un problema importante de salud pública que afecta a varios cientos de millones
de personas en el mundo. Además, la proteinuria es la manifestación más común de la patología renal y también
participa en la progresión de la enfermedad renal como un factor patológico independiente
(1)
. Lo anterior hace que
se le considere como un marcador sensible para la disfunción renal progresiva y también como un factor de riesgo
independiente para la morbilidad y la mortalidad cardiovascular
(2)
. Además, la proteinuria se asocia a resultados
adversos en pacientes con enfermedad renal crónica, con o sin diabetes
(3)
.Esto hace que sea importante conocer más
a fondo acerca de la metodología utilizada para medirla.
El propósito de esta revisión bibliográca es profundizar en el tema de la proteinuria debido a su importancia,
mencionando los tipos y causas de la misma y las pruebas de laboratorio utilizadas para su cuanticación.
PROTEINURIA.
Bajo condiciones normales las proteínas de alto peso molecular (PM) del plasma (por ejemplo la IgG) no pasan
a través de la membrana de ltración glomerular debido a efectos de tamaño y de carga. De las proteínas de PM
intermedio, como la albúmina (69 KDa) y la transferrina, se ltra solamente una pequeña fracción. Las proteínas de
PM < 30 KDa (por ejemplo la β2-microglobulina, la lisozima y la α1-microglobulina), pueden pasar libremente a través
de la membrana de ltración y posteriormente son reabsorbidas casi en su totalidad (95%) a nivel de los túbulos
(4-7)
.
El contenido proteico urinario en una persona saludable es por consiguiente bajo (solo 30-130 mg/día), consistiendo
principalmente de albúmina (40%), fragmentos de inmunoglobulina (15%), otras proteínas plasmáticas (5%) y proteínas
tisulares del sistema urinario (40%)
(1, 8)
.
LA ESTRUCTURA DE LA BARRERA DE FILTRACIÓN GLOMERULAR.
La barrera de ltración del glomérulo comprende tres capas: 1) un endotelio fenestrado cubierto por un glucocalix
cargado negativamente, 2) la membrana basal glomerular conteniendo laminina, nidogen, colágeno tipo IV y
glicosaminoglucanos cargados negativamente y que funciona como un ltro por tamaño y por carga y 3) una capa de
células especializadas, los podocitos, que presentan unas prolongaciones que se interdigitan entre sí y que constituyen
el ltro no y la principal barrera de ltración glomerular, pues presentan una estructura a modo de diafragma que
constituye el componente que limita el tamaño de las moléculas que son ltradas
(1, 9-11)
. Bajo condiciones siológicas
la barrera glomerular es una estructura funcional que presenta selectividad de tamaño y de carga
(12)
.
TIPOS DE PROTEINURIA.
La proteinuria usualmente reeja un aumento de la permeabilidad glomerular para la albúmina y otras proteínas. Una
orina de 24 horas que contenga más de 150 mg de proteína se considera alterada
(8)
. Hay varios tipos de proteinuria
según su origen: glomerular, tubular, de sobreujo, inducida por el ejercicio, posprandial y la asociada a infecciones.
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A) proteinuria glomerular es el tipo más común (hasta el 90%) y cursa con pérdida de albúmina y de proteínas de
PM intermedio. Este tipo de proteinuria es característica de la enfermedad renal crónica. B) proteinuria tubular, que
se caracteriza por la presencia de proteínas de bajo PM en la orina, que son ltradas, pero por deciencias tubulares
no son reabsorbidas. C) proteinuria por sobreujo: una producción proteica aumentada ocasiona que la cantidad de
proteína ltrada exceda la capacidad de reabsorción tubular, como ejemplo puede citarse el mieloma múltiple con una
producción muy aumentada de cadenas ligeras de inmunoglobulinas. D) proteinuria post-ejercicio: es transitoria y
benigna, el nivel máximo de proteinuria se alcanza aproximadamente 30 minutos después del ejercicio y se normaliza
entre las 24 y las 48 horas. E) proteinuria posprandial: es una proteinuria siológica transitoria y F) proteinuria asociada
a infecciones, posiblemente sea una respuesta siológica para eliminar al patógeno
(8, 13)
.
Una albuminuria típicamente reeja enfermedad glomerular, mientras que una proteinuria sin albúmina y básicamente
con solo proteínas de bajo PM se asocia a una patología túbulointersticial. Algunos pacientes tienen una proteinuria
mixta reejando una disfunción glomerular y tubular
(14)
.
PATOGÉNESIS DE LA PROTEINURIA.
Diversos factores pueden afectar a los componentes de la membrana de ltración, dando por resultado la aparición de
proteinuria. Se pueden citar diversos tipos de proteinuria por diversas causas:
A) por mutaciones en diferentes proteínas presentes en dicha membrana (colágeno IV, laminina, nefrina, NPHS2,
NEPH1, TRPC6, WT1, PLCE1 entre otras)
(1)
.
B) la hipertensión arterial, la diabetes y la enfermedad renal crónica. En estas tres condiciones se produce una
alteración del endotelio glomerular con pérdida de la selectividad de carga del glucocalix como primer evento. Esto
expone a los podocitos al efecto deletéreo de la albúmina y de otras macromoléculas. En la diabetes la albúmina sufre
glicación y nitración, por efecto de la hiperglicemia crónica, originando cambios estructurales y funcionales en dicha
proteína (albúmina glicada). Consecuentemente, la exposición continua a la albúmina modicada por la glucosa puede
causar alteraciones en la función de los podocitos, originando el desarreglo de la estructura tipo diafragma existente
entre los podocitos, que en última instancia causa una alteración en el glomérulo
(12, 15)
. Además, se postula que los
AGEs (productos nales de glicación avanzada), que en este caso vienen a ser la albúmina glicada, contribuyen
a la apoptosis de los podocitos
(16)
. El papel de los AGEs en diversas patologías constituye un campo de intensa
investigación al presente.
Los AGEs (del inglés “advanced glycation end products”) son un espectro de compuestos heterogéneos que derivan
de proteínas que son glicadas y oxidadas en forma no enzimática en un proceso llamado reacción de Maillard
(17, 18)
.
La glucosa tiene un papel primordial en el proceso debido a su alta concentración en el plasma, aunque otros azúcares
reductores también son implicados (fructosa, galactosa, manosa y xilulosa)
(19)
. La reacción de Maillard se inicia como
una reacción entre el grupo carbonilo de un azúcar reductor y el grupo amino libre de una proteína, de un lípido o
de un ácido nucleico y lleva a la formación de una Base de Schiff inestable. Esta reacción es reversible y requiere
de pocas horas para ocurrir
(20)
. A través de varias semanas estos compuestos lábiles originan un producto Amadori
más estable. Posteriormente y en plazo de meses a años una pequeña parte de los compuestos Amadori sufre
otras reacciones irreversibles (oxidación, deshidratación y degradación) originando los AGEs, que son compuestos
altamente estables
(21, 22).
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La acumulación de AGEs en el riñón puede contribuir a la alteración progresiva de la arquitectura renal y a la pérdida de
la función renal en los pacientes por dos mecanismos: glicación de componentes de la barrera de ltración glomerular
o adyacentes a la misma y activación de vías intracelulares por medio de la interacción de los AGEs con su receptor
RAGE.
La glicación del colágeno tipo IV y de laminina reducen su capacidad para interactuar con los proteoglucanos
incrementando la permeabilidad vascular a la albúmina y la glicación de las proteínas de la matriz aumenta su resistencia
a las proteasas contribuyendo al engrosamiento de la membrana basal glomerular y a la expansión mesangial
(23, 24)
.
La interacción AGE: RAGE activa la enzima NADPH oxidasa causando un incremento de ROS (especies reactivas del
oxígeno) y generando un estrés oxidativo
(25, 26)
. Los ROS son citotóxicos a nivel renal y a través de la activación de la
vía de la MAPK (MAP kinasas), NF-kB y de la Proteína Kinasa C (PKC) en las células mesangiales y túbulointersticiales
promueven reacciones inamatorias y brogénicas por medio de la producción aumentada de VEGF, TGF-β y CTGF
(27, 28)
. TGF-β no solo estimula la síntesis de la matriz sino que también inhibe su degradación, estando involucrada
en la esclerosis glomerular
(29)
. En ratones transgénicos que sobreexpresan TGF-β se observa disfunción renal
caracterizada por proteinuria, glomeruloesclerosis y brosis túbulointersticial
(30)
.
La interacción AGE: RAGE también induce la producción del factor quimiotáctico para monocitos MCP-1
(31)
, propiciando
un inltrado mononuclear a nivel renal como parte de una reacción inamatoria crónica y también promueve la
inducción de apoptosis de las células mesangiales y contribuye por esa vía a la hiperltración glomerular
(32)
.
C) proteinuria por activación inapropiada del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS)
(32, 33)
. La angiotensina
II promueve el daño a los podocitos mediante la producción de especies reactivas de oxígeno
(1)
. Clínica y
experimentalmente se ha visto que la inhibición del sistema RAAS se asocia a una reducción máxima de la proteinuria
(12,
34)
.Tanto la hiperglicemia como la actividad aumentada de RAAS inducen la hipertensión glomerular y la hiperltración,
llevando a estrés mecánico sobre la estructura glomerular
(33)
.
D) proteinuria de daño inmunológico mediante deposición de complejos inmunes en el glomérulo
(9)
.
E) proteinuria por la acción de diversas citoquinas como el factor de crecimiento del endotelial vascular (VEGF)
(12)
.
MEDICIÓN DE LA PROTEINURIA.
La microalbuminuria y la proteinuria total sirven como marcadores de función glomerular y por ende de daño renal. Un
glomérulo intacto resulta en niveles mínimos de albúmina o de proteína total en la orina.
El estándar de oro para la determinación de la proteinuria es la medición de la excreción proteica en una orina de 24
horas. No obstante, la literatura cita varios inconvenientes en este tipo de muestra: requiere de un día entero para su
colecta, la preservación correcta de la muestra durante todo el período de colecta y la recolección correcta de todo el
volumen de orina emitido durante las 24 horas
(35-37)
. Todo esto hace que la recolección inapropiada de la muestra sea
un error frecuente.
Ante este problema se está utilizando con mayor frecuencia para la determinación de la proteinuria la primera orina de
la mañana (una muestra de orina puntual). La excreción proteica es afectada por el ejercicio y por la hora del día de
su colecta y por eso se preere la primera orina de la mañana y no una orina al azar
(38)
.
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La proteinuria puede cuanticarse como la totalidad de las proteínas excretadas (proteinuria total) o únicamente como
la albúmina excretada (albuminuria). En la actualidad se preere medir la albumina excretada y en forma de relación
(albúmina/creatinina, RAC) en la primera orina de la mañana. Esta muestra es fácil de obtener, es barata, rápida y se
correlaciona bien con la orina de 24 horas con respecto a los valores de albúmina y de proteina
(39, 40)
.
En esta relación se compara la excreción urinaria puntual de albúmina con la excreción urinaria puntual de creatinina,
por consiguiente normalizando la excreción de albúmina a la tasa de ltración. De esta forma la relación albúmina /
creatinina no está sujeta a variación debido al estado de hidratación.
También podría utilizarse la relación proteina total /creatinina en una orina puntual (RPC), pero se preere la RAC
por varias razones: la albúmina es el principal componente de la proteína urinaria en la mayoría de las enfermedades
renales, la albuminuria se reconoce como el marcador más temprano de enfermedad glomerular y se asocia con la
hipertensión, la obesidad y la enfermedad vascular
(12,13, 41)
. La microalbuminuria puede progresar a proteinuria franca
llevando a un 10 a 20% de los pacientes a enfermedad renal de estadio terminal, requiriendo diálisis o transplante
renal y el riesgo de muerte se incrementa signicativamente.
Varias guías internacionales de manejo de pacientes con daño renal (NICE, KDIGO, KDOQI, NKDEP) recomiendan
la cuanticación de la proteinuria usando la relación albumina/creatinina (RAC) de preferencia a la relación proteina/
creatinina y recomiendan también las mediciones repetidas de RAC para evitar el sobrediagnóstico debido a cambios
transitorios de la albuminuria
(14, 42, 43)
. La recomendación es realizar tres veces la medición de RAC, un diagnóstico
positivo de albuminuria se obtendría con 2 muestras de 3 por encima del valor RAC urinario ≥ 30 mg/ g, que es
equivalente a una tasa de excreción urinaria de albúmina ≥ 30 mg/ 24 horas
(13, 44, 45)
. Las muestras de orina deben
tomarse en un plazo no mayor a un mes entre sí.
Una sola muestra es suciente para detectar la proteinuria, pero debido a variaciones intra-individuales en la medición
de RAC son preferibles tres mediciones para la cuanticación de la albuminuria
(14)
.
Aunque monetariamente es más costosa la RAC es la prueba de primera línea para la detección de la proteinuria,
especialmente en la nefropatía diabética, pues se ha demostrado que es más sensible, particularmente a bajos niveles
de proteína urinaria. La KDOQI recomienda para el tamizaje de los adultos en riesgo de enfermedad renal crónica
y para monitorear la progresión de la enfermedad renal crónica la prueba RAC urinaria, aunque la RPC urinaria es
aceptable si la RAC es mayor de 500-1000 mg/
(40)
.
La microalbuminuria no solo es útil en la nefropatía diabética, sino también para detectar la alteración en la función
renal en condiciones prediabéticas: en la glucosa alterada en ayunas (glicemia en ayunas: 110-125 mg/dl) y en la
tolerancia alterada a la glucosa (glicemia a las 2 horas de la ingesta de 75 g de dextrosa: 140-199 mg/dl) y en estas
dos condiciones se correlaciona con la progresión hacia la diabetes mellitus
(3)
.
VALORES DE REFERENCIA.
El término microalbuminuria se reere a la presencia de una cantidad relativamente pequeña de albúmina en la orina
y se dene como una excreción urinaria entre 30 y 300 ug/min ó 30 a 300 mg/24 horas (orina de 24 horas) ó 30 y 300
mg/g (RAC)
(3, 13, 34, 39)
.
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CONCLUSIONES
La barrera de ltración glomerular se compone de tres capas, endotelio, membrana basal y podocitos y las tres capas
son necesarias para una función de ltración adecuada.
Debido a la acción ltradora de la membrana glomerular la orina de los individuos sanos presenta niveles muy bajos
de proteínas, de modo que la detección de proteinuria es una manifestación común de enfermedad renal.
La proteinuria se considera un marcador de daño renal y se mide normalmente mediante la proteinuria total o la
albuminuria, aunque se preere la segunda prueba porque es el marcador más temprano de daño renal.
Para medir la albuminuria se preere medir la relación albúmina/ creatinina utilizando la primera orina de la mañana
y llevando a cabo 1 ó 2 repeticiones.
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