REVISTA MEDICINA LEGAL DE COSTA RICA Vol. 36 (1) Marzo 2019
REVISTA MEDICINA LEGAL DE COSTA RICA
ISSN 2215-5287
Carcinoma ductal in situ de la mama con características apocrinas:
reporte de un caso.
Ductal carcinoma in situ of the breast with apocrine characteristics: case report.
González Ramírez, Daniel
1
, Madriz de Haan, Pedro
2
Viloria González, Tibisay
3
1,2
Médicos Asistentes, Servicio de Patología, Hospital Calderón Guardia.
3
Médico Residente, Servicio de Patología, Hospital Calderón Guardia.
Autor para correspondencia: Dr. Madriz de Haan, Pedro - pedromadriz@gmail.com
Recibido: 12-3-2018 Aceptado: 05-VIII-2018
Resumen
Se presenta el caso de una femenina de 69 años con un carcinoma ductal in situ de la mama, el cual
presentaba diferenciación apocrina y alto grado nuclear. La forma de presentación clínica se hizo patente en
forma de microcalcificaciones detectadas en la mamografía, y corroboradas histológicamente como
comedonecrosis. La diferenciación apocrina se comprobó por medio de tinciones de inmunohistoquímica.
El diagnóstico se realizó en una biopsia excisional, pero dado a que uno de los márgenes se encontraba
comprometido, la paciente se sometió posteriormente a una mastectomía.
Palabras claves
Carcinoma ductal in situ, apocrino, escala de van Nuys, receptores estrogénicos, receptores de
progesterona, receptores de andrógenos, GCDFP15.
Abstract
We present the case of a 69 year old female diagnosed with a ductal in situ carcinoma of the breast. The
tumor had apocrine differentiation and a high nuclear grade. The clinical presentation corresponded to
microcalcifications detected on mammography, which were histologically patent in the form of comedo
type necrosis. The aforementioned apocrine differentiation was reassured using the aid of
immunohistochemistry. The biopsy was an excisional biopsy, but due to positive quirurgical margins, the
patient was later reintervened for total mastectomy.
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7
Key words
In situ ductal carcinoma, apocrine carcinoma, van Nuys scale, estrogen receptors, progesterone receptors,
androgen receptors, GCDFP15
Introducción
Se describe el caso de una paciente de 69 años,
hipertensa, ex-tabaquista, a quien en una
mamografía de control se le detalla la presencia de
microcalcificaciones heterogéneas y agrupadas,
localizadas en el cuadrante superior externo de la
mama izquierda, acorde con una clasificación de
BIRRADS 4B. Esto se traduce en una sospecha de
malignidad moderada, alcanzando un 40% de
valor predictivo positivo.
1,10
(ver figura 1)
Fig 1. Ejemplificación de microcalcificaciones agrupadas y
heterogéneas. La distribución agrupada se refiere a un mínimo de
5 calcificaciones en 1mm
3
. Nótese que las microcalcificaciones de
la imagen tienen distintos tamaños y son irregulares o
heterogéneas. Esto corresponde a un BI-RADS 4B. (Imagen con
fines ilustrativos. Tomado de Rev Chil Rad. 2016;22(2):80-91).
Dado al hallazgo anterior, el siguiente paso a
seguir en el manejo clínico de la paciente fue
realizar una biopsia estereotáxica de la lesión, es
decir, guiada mamográficamente.
3
La muestra enviada a patología la constituían 4
cilindros de tejido que medían 1.5 cmx 0.2 cm en
promedio, de los cuales se obtuvo material viable
en 3 de los 4 cilindros.
Al estudio histológico se observó una
proliferación ductal atípica que no comprometía 2
mm en extensión ni dos unidades ductales
contiguas, por lo que el diagnóstico fue
“hiperplasia ductal atípica” (HDA), y se
recomendó una excisión más amplia de la lesión
con el fin de caracterizarla adecuadamente.
Figura 2. A. Proliferación de células monomórficas, con núcleos
aumentados de tamaño e hipercromáticos, equidistantes entre sí.
Dichas células se restringen al ducto y están rodeadas de células
mioepiteliales fusiformes.
Fig 2. B. Nótese la presencia de puentes rígidos, característicos en
la HDA; la lesión también muestra una diferenciación de tipo
apocrina, con citoplasma eosinofílico de tipo granular y
vacuolado.
A.
B
.
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8
En una segunda intervención, la paciente fue
sometida a una biopsia guiada por arpón, y el
espécimen enviado a Patología era
sustancialmente más grande, compuesto por tejido
mamario que medía 9x6x1cm. A la descripción
macroscópica, se detallaron áreas sospechosas, las
cuales se observaban de color blanquecino, de
consistencia aumentada y mal definidas.
La pieza fue muestreada ampliamente y se
incluyeron los márgenes quirúrgicos de rigor,
identificándose una constelación de lesiones que
se describen a continuación.
La primera de ellas recapitulaba todos los
hallazgos característicos de la hiperplasia ductal
usual. (HDU) (ver figura 3).
Figura 3. A. HDU. Proliferación de células con núcleos de
diferentes formas y tamaños, superpuestos, orientados de manera
desordenada. Se observan algunas inclusiones citoplasmáticas
intranucleares y lúmenes alargados y serpentiginosos. B. La
citoqueratina 5/6 dio una expresión en mosaico, como es típico de
estas lesiones.
También aparecía en la muestra una lesión
caracterizada por un cúmulo de glándulas con
compresión variable y distorsión causada por la
proliferación acompañante del estroma.
Las glándulas o túbulos mostraban evidente
morfología apocrina, y elevaron el índice de
sospecha, pues existía la duda diagnóstica de si se
trataba de un foco de adenosis esclerosante vs un
foco de carcinoma microinvasor, particularmente
por la coexistencia de carcinoma ductal in situ, lo
cual se discutirá a posteriori. (figura 4)
El diagnóstico de adenosis esclerosante se pudo
confirmar con la ayuda de la inmunohistoquímica
(figura 5).
Pero sin duda, el hallazgo más llamativo, era la
presencia de carcinoma ductal in situ, el cual
medía 1 cm de extensión mayor, tenía un alto
grado nuclear (grado 3), y un patrón arquitectural
de tipo cribiforme, micropapilar y sólido tipo
comedonecrosis.
Figura 4. Foco de adenosis esclerosante
Figura 5. Marcadores de células mioepiteliales expresados en
focos de adenosis esclerosante dentro de la lesión. De izquierda a
derecha. S100 (positividad nuclear y citoplasmática), calponina
(positividad en citoplasma), p63 (positividad puntiforme nuclear).
Asimismo, las características citológicas
guardaban semejanza con las lesiones apocrinas
de la mama.
En cuanto a los márgenes, el margen inferior
contenía carcinoma ductal in situ a menos de 1
mm de la tinta, mientras que el resto de los
márgenes eran negativos, situándose a más de 1
cm de la lesión principal.
A
B
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9
Todas estas características se recapitulan a
continuación (ver figuras de la 6 a la 9).
Figura 6. Cancerización del lobulillo por la presencia de una
proliferación compleja de células con atipia marcada. Nótese el
patrón cribiforme en la esquina superior izquierda y el patrón
micropapilar en la esquina inferior izquierda. El estroma es
desmoplásico
Figura 7. Patrón tipo sólido con comedonecrosis
Figura 8. Características citológicas. Algunas células tienen un
tamaño ≥ 2.5 el tamaño de un eritrocito. Nótense los nucléolos
prominentes y rojizos, el citoplasma granular eosinofílico y las
secreciones apicales propias de las lesiones apocrinas. La flecha
indica una figura mitótica.
Figura 9. Margen inferior comprometido por el tumor. Obsérvese
que la lesión está cerca de una fibra nerviosa sin llegar a infiltrarla
(flecha).
La naturaleza apocrina de esta lesión fue ratificada
por medio del uso de inmunohistoquímica, como
se ejemplifica aquí.
Figura 10. Carcinoma ductal in situ con diferenciación apocrina.
Negatividad para estrógenos en A y para progesterona en B.
Expresión citoplasmática de GCDFP15 en C. y positividad nuclear
de receptores de andrógenos en D.
Cabe aclarar que si bien es cierto en la mayoría de
la lesión la expresión de receptores estrogénicos
fue negativa, en otras áreas de la muestra la
expresión fue fuerte e intensa, lo cual podría
corresponder a áreas convencionales de
hiperplasia ductal con atipia o a áreas de
carcinoma ductal in situ, lo cual viene a suponer
heterogeneidad dentro del mismo tumor.
A
B
D
C
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10
Por último, por lo singular de este caso, se discutió
en sesión hospitalaria interdisciplinaria, en
conjunto entre: patología, cirugía oncológica y
radiología, y se decidió que la conducta quirúrgica
a seguir sería la mastectomía.
A la paciente se le consultó su opinión al respecto,
y ella avaló la decisión de los médicos tratantes.
DISCUSIÓN
Las microcalcificaciones, que en este caso
constituyeron el primer signo clínico de
enfermedad en la paciente, son el signo clínico
más prevalente en 55% de los cánceres de mama
no palpables, y son la principal forma de
manifestación del carcinoma ductal in situ.
10
La toma de biopsia de lesiones no palpables en la
mama es una técnica que ha venido mejorando con
la puesta en práctica de métodos tecnológicos más
precisos, como lo son la biopsia estereotáxica y
guiada por arpón. Anteriormente se recurría al uso
del ultrasonido como guía sonográfica para la
toma de la biopsia. La principal ventaja radicada
en la no exposición a radiación ionizante, sin
embargo, el US tiene como limitante el que sólo
detecta una mínima cantidad de
microcalcificaciones.
11
Por otra parte, la biopsia estereotáxica capta hasta
el 94% de las microcalcificaciones presentes, aún
más si se utiliza un equipo de mamografía digital.
1
Cuando la biopsia es de mayor tamaño a una tipo
trucut (p.e, una biopsia excisional), el radiólogo
suele marcar el área sospechosa por medio de la
colocación de un arpón o guía metálica.
11
En cuanto al carcinoma in situ de la mama,
históricamente fue descrito a principios del siglo
XX por cirujanos interesados en la apariencia
histológica de los tumores que ellos resecaban
clínicamente.
14
El término en latín “in situ” revela la naturaleza no
invasora de esta lesión, la cual tiene una
prevalencia aproximada de 5% en mujeres
mayores de 50 años, edad límite a partir de la cual
la enfermedad va en ascenso. Factores de riesgo
incluyen: historia familiar, mutación del gen
BRCA, menopausia tardía, uso de terapia de
reemplazo hormonal e índice de masa corporal
elevado luego de la menopausia.
14
Éstas suelen ser lesiones no papables, con
anormalidades en la mamografía. En particular,
las calcificaciones distróficas son el tipo de
presentación típico en carcinomas con
comedonecrosis
3,16
, como lo era el presente caso.
Además, el CA ductal in situ coexiste con lesiones
proliferativas de la mama como la HDA, con
quienes comparte alteraciones citogenéticas como
la pérdida del 16q y 17p, y la ganancia del 1q.
16
El grado nuclear es uno de los valores pronósticos
más importantes en el caso del CA in situ, y
existen varias tablas que ayudan a su
determinación ( ver tabla 1).
CARCINOMA IN SITU APOCRINO
El carcinoma in situ con características apocrinas
se caracteriza por una proliferación de células
apocrinas que muestran una atipia marcada, con
núcleos aumentados de tamaño, nucléolos
prominentes y membranas nucleares irregulares.
La comedonecrosis se encuentra invariablemente
en casi todos los casos, y las lesiones suelen ser
muy heterogéneas.
12
Existe controversia en definir la atipia citológica
en las lesiones apocrinas, pues éstas presentan
agrandamiento nuclear y muy a menudo tienen
nucléolos prominentes. Esto hace un ejercicio
diagnóstico complejo el diferenciar entre CA
ductales in situ apocrinos de bajo grado y lesiones
con metaplasia apocrina.
6
Por tanto, en estos casos
a veces pesa más el patrón arquitectural (la
presencia de comedonecrosis), la extensión de la
lesión (CA in situ suelen tener tamaños mayores a
0.4 cm
14
) y la extensión lobulocéntrica de la
lesión, como se logra constatar en el caso
presentado.
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11
Tabla 1. Graduación nuclear de los carcinomas in situ. Tomado de Arch Patholo Lab Med 2009; 133:15-25.
Cabe mencionar la concurrencia de los CA in situ
de tipo apocrino con lesiones como la adenosis
apocrina atípica y el carcinoma tubular. Un estudio
retrospectivo de tipo cohorte de 37 pacientes
diagnosticadas con adenosis esclerosante atípica,
determinó que 3 pacientes (un 8% de la muestra),
desarrolló progresión a cáncer, de los cuales 33%
correspondía a carcinoma in situ in 66% a un
carcinoma invasor.
2,4,6
ALTERACIONES GENÉTICAS Y PERFIL
INMUNOHISTOQUÍMICO
El número de alteraciones citogenéticas en los CA
in situ e invasores de tipo apocrino es de 10.1, en
comparación con 4.2 como promedio en la
hiperplasia apocrina benigna.
Las alteraciones más comunes son pérdidas de
heterocigosidad: ganancias en 1q,2q,1p, y pérdidas
de 1p, 22q,17q,12q y 16q.
9
La sobreexpresión de HER2-neu también
es común en por lo menos 47% de los CA
ductales in situ apocrinos, particularmente
en los de alto grado nuclear.
12
El bcl2 es un gen antiapoptótico que inhibe
la acción de caspasas mediada por
mitocondrias y que se expresa en
carcinomas de mama estrógenos (+), por lo
que no es de extrañar que su expresión se
encuentre disminuida en los carcinomas
apocrinos.
9
Adicionalmente, análisis de electroforesis
en gel efectuados al líquido de quistes
mamarios con diferenciación apocrina
encontrados en mamas con enfermedad
fibroquística, permitió la identificación de
sustancias como la proteína globular mejor
conocida como GCDFP15 por sus siglas en
inglés.
12,15
Es notorio que las lesiones apocrinas tienen un
perfil de expresión único de receptores
hormonales, siendo por lo general negativas para
estrógenos y progesterona, y positivas para
recetores de andrógenos. Este perfil no suele
mantenerse por completo en los carcinomas
invasores. Asimismo, una pequeña cantidad de
carcinomas apocrinos in situ tiene positividad al
menos focal para receptores de estrógeno
(aproximadamente un 6%).
6,9,15
BIOLOGÍA MOLECULAR Y POSIBLES
DIANAS TERAPÉUTICAS
Normalmente, existe un efecto antagónico entre
los estrógenos/progesterona y los andrógenos en
el núcleo celular de las células ductales
mamarias, lo cual supedita las diferencias
embriológicas entre la mama masculina y
femenina.
8
Numerosos estudios ratifican el hecho de que los
andrógenos se expresan en carcinomas de mama
estrógenos (+), y que las pacientes con altos
niveles de andrógenos en el tumor tienen una
mejor sobrevida comparado con las que no lo
tienen.
8
Esto porque los andrógenos actúan como
un gen supresor tumoral al unirse al ligando del
receptor estrogénico en el núcleo celular y
bloqueándolo. Sin embargo, en tumores
estrógeno/progesterona (-), como el caso del
Característica
Grado 1 (bajo)
Grado 2 (intermedio)
Grado 3 (alto)
Pleomorfismo
Células monomórficas
intermedio
Marcado
Tamaño
1,5 a 2 veces el tamaño de un eritrocito
intermedio
Más de 2,5 veces el tamaño de un eritrocito
Cromatina
Fina, difusa
intermedio
Vesicular
Nucléolo
Ocasionalmente
intermedio
Prominente, pueden ser múltiples
Mitosis
Ocasionalmente
intermedio
Frecuentes
Orientación
Polarización alrededor de los lúmenes
Intermedio
No hay polarización
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12
apocrino, el receptor de andrógenos funciona más
bien como un oncogen al unirse al ligando nuclear
del receptor estrogénico y mimificar las funciones
proliferativas del mismo sobre el epitelio
ductal
8
(figura 11).
Figura 11. Efecto camaleónico del receptor de andrógenos sobre
el tejido mamario. (Tomado de Molecular Endocrinology 26:
1252–1267, 2012)
De particular mención es que un estudio publicado
en 2013 que siguió a 424 pacientes con tumores
de mama estrógenos/progesterona (-), determinó
que 12% de estas pacientes poseían tumores
positivos para andrógenos, de las cuales un 19%
se benefició de la toma de bicalutamide, un
fármaco inhibidor de andrógenos
7
, lo cual deja en
evidencia la importancia de reconocer y
diagnosticar oportunamente los carcinomas in situ
e invasores con diferenciación apocrina, con la
finalidad de brindar a la paciente la mejor línea de
tratamiento disponible para su caso específico.
CONDUCTA TERAPÉUTICA DE
ACUERDO CON EL RIESGO DE
RECURRENCIA DE LOS CA IN SITU
Si se aplicara el índice pronóstico de van Nuys
modificado a nuestra paciente (tabla 2), el cual
brinda un puntaje según el riesgo de recurrencia
de la enfermedad, se puede determinar que lo más
adecuado en el caso de nuestra paciente es la
mastectomía. Siguiendo el esquema de la tabla 2
se recomienda: excisión entre 4-6 puntos,
excisión+radioterapia entre 7-9 puntos y
mastectomía entre 10-12 puntos.
5
Es probable que también la misma se beneficie de
radioterapia local, la cual ha probado disminuir la
recidiva de estas lesiones en un 50%.
13
Tabla 2. Escala de van Nuys modificada. Nuestra paciente obtuvo
11 puntos.
CONCLUSIÓN
El carcinoma ductal in situ de la mama con
características apocrinas es una lesión de muy baja
incidencia, con rasgos morfológicos, biológicos e
inmunofenotípicos distintivos. Si bien es cierto
muchos carcinomas in situ y carcinomas invasores
pueden tener diferenciación apocrina focal, esto
no los convierte en lesiones apocrinas verdaderas.
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1
2
3
Tamaño mm
Menos de 15
De 16 a 40
Más de 40
Márgenes mm
Más de 1 cm
Entre 1 y 9
mm
Menos de 1 mm
Grado nuclear
1-2
1-2
3
Necrosis
no
sí
sí
Edad
Más de 60
40-60
Menos de 40
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