Vol. 35 (2) Septiembre 2018 ISSN 2215-5287 Medicina Legal de Costa Rica
2018 Asociación Costarricense de Medicina Legal y Disciplinas Afines
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Obesidad y cáncer
!
Obesity!and!cancer!
!
Esteban Cob Guillén
1
, Stephanie Cohen Rosenstock
2
, Alejandro Cob Sánchez
3
!
1. Médica General, Universidad de Ciencias Médicas, Costa Rica.
2. Médico General, Universidad de Ciencias Médicas, Costa Rica.
3. Jefe de Servicio de Endocrinología. Hospital San Juan de Dios. San José, Costa Rica
!
Autor para correspondencia: Dra. Stephanie Cohen Rosenstock - stephyc30@gmail.com!
Recibido: 29-5-2018 Aceptado: 01-VIII-2018
!
Resumen
!
La obesidad es una de las enfermedades con mayor incidencia y prevalencia a nivel mundial
principalmente debido a estilos de vida no saludables como el sedentarismo y la dieta occidental.
Un índice de masa corporal >30,0 kg/m
2
es el parámetro que se utiliza para diagnosticar esta
patología. Si bien la relación de la obesidad con la diabetes mellitus tipo 2 y con las enfermedades
cardiovasculares es ampliamente conocida, no lo es tanto su asociación con el cáncer. La obesidad
se ha visto implicada en la patogenia de neoplasias malignas de esófago, páncreas, colorrectal,
endometrio, renal y de mama en mujeres posmenopáusicas. La inflamación crónica y la resistencia
a la insulina son mecanismos fisiopatológicos que se desarrollan a consecuencia de la obesidad y
propician un ambiente óptimo para la adquisición de mutaciones oncogénicas y el crecimiento
tumoral. También los cambios que la obesidad proporciona a las células madres del tejido adiposo
resultan en hipoxia tisular y angiogénesis, propiciando el desarrollo de metástasis con mayor
facilidad e inadecuada respuesta al tratamiento.
Palabras claves
!
Obesidad, neoplasia, cáncer
Abstract
!
Obesity is a disease with one of the highest incidence and prevalence worldwide, mainly due to
unhealthy lifestyles such as sedentary lifestyle and Western diet. A body mass index >30.0 kg/m2
is the measure used to diagnose this condition. Although the relationship of obesity with type 2
diabetes mellitus and with cardiovascular disease is widely known, its association with cancer is
not so much. Obesity has been implicated in the pathogenesis of malignant neoplasms of the
esophagus, pancreas, colon, rectum, endometrium, kidney and breast in postmenopausal women.
Chronic inflammation and insulin resistance are pathophysiological mechanisms that develop
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because of the consequence of obesity and provide an optimal environment for the acquisition of
oncogenic mutations and tumor growth. Obesity produces changes in stem cells of the adipose
tissue that result in tissue hypoxia and angiogenesis, thus facilitating a development of metastasis
with greater ease and inadequate response to treatment as well.
Key words
!
Obesity, neoplasia, cancer.
!
!
Abreviaturas
índice de masa corporal (IMC), cáncer colorectal (CCR), factor de crecimiento insulínico tipo 1
(IGF-1), proteína C reactiva (PCR).
!
Abbreviations
Body mass index (BMI), colorectal cancer (CRC), insulin like growth factor 1 (IGF-1), C-reactive
protein (CRP
!
!
Introducción!
De acuerdo a los datos de la Organización Mundial de la Salud, la tasa de obesidad a nivel mundial
se ha duplicado desde 1980.
1,2
Para el año 2014, un tercio de la población adulta y 17% de la
población infantil en Estados Unidos presentaban obesidad.
3
El sobrepeso y la obesidad se definen
según el Índice de Masa Corporal (IMC). Un IMC >24,9 kg/m2 se considera sobrepeso y >30,0
kg/m2 se define como obesidad. Actualmente la obesidad como tal es un estado patológico y cada
vez hay mayor evidencia de su relación con otras enfermedades como lo son las enfermedades
cardiovasculares, la diabetes mellitus tipo 2 y más recientemente el cáncer.
2,4,5
El cáncer es la principal causa de muerte en países desarrollados y la segunda en países en vías de
desarrollo (precedida por las enfermedades cardiovasculares). Factores genéticos y hereditarios
explican el 5-10% de las causas conocidas de cáncer. Sin embargo, factores ambientales y estilos
de vida no saludables son responsables del 90% restante.
4,6
!
El sedentarismo y la dieta occidental que consiste en alto consumo de grasas animales, azúcar
refinada y poca fibra, conllevan a un incremento en neoplasias asociadas a la obesidad. Entre estas
se encuentra el cáncer de esófago, páncreas, colorrectal, endometrio, renal y de mama en mujeres
posmenopáusicas.
1,4,5,6
Además del aumento en la incidencia de cáncer en pacientes con obesidad
se ha documentado una inadecuada respuesta al tratamiento.
3,7
La inflamación crónica ocasionada por la obesidad es el factor gatillo que conlleva a una serie de
pasos caracterizados por la producción de citoquinas, quimioquinas y factores de crecimiento que
resultan en la adquisición de mutaciones oncogénicas y crecimiento tumoral.
2
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Método
!
A continuación, se presenta una revisión bibliográfica de artículos de bases de datos confiables,
sobre factores que demuestran una relación entre cáncer y obesidad, así como sus mecanismos
fisiopatológicos.
Discusión
Se estima que aproximadamente el 20% de todas las neoplasias malignas son causadas por obesidad
y que esta relación varía según sexo, etnia y región geográfica.
5
Si bien el IMC es importante en
predecir el riesgo de cáncer, se ha demostrado que el índice cintura / cadera, la medida de la
circunferencia abdominal y la medida de la grasa visceral son más relevantes como indicadores de
obesidad y riesgo de malignidad. Estas medidas también ayudan a predecir el índice de
mortalidad.
5,8
Pacientes adultos que en la infancia presentaron sobrepeso u obesidad tienen 9% más de
probabilidad de desarrollar un cáncer relacionado al sobrepeso. Además, un IMC elevado en la
adolescencia duplica el riesgo de mortalidad de cáncer de colon en la edad adulta. Lo anterior se
explica debido a que el exceso de tejido adiposo presenta un período de latencia de
aproximadamente 10 años previo al desarrollo del cáncer. En el caso de personas que en la edad
adulta aumentan más de 20 kg de peso corporal presentan un 60% mayor de riesgo de desarrollar
cáncer colorrectal (CCR) y de endometrio.
5
La relación entre obesidad y cáncer varía dependiendo del estado menopáusico y el sexo. Las
mujeres obesas premenopáusicas tienen mayor riesgo de CCR y melanoma maligno. Según el
Million Women Study (un estudio de cohorte prospectivo multicéntrico realizado en el Reino Unido
a más de un millón de mujeres mayores de 50 años de edad), la mitad de las neoplasias malignas
en mujeres postmenopáusicas son atribuibles a la obesidad. Esta población presenta mayor riesgo
de cáncer de mama y endometrio, siendo este último la relación más fuerte y consistente que se ha
demostrado.
5,6
Paradójicamente en las mujeres premenopáusicas la obesidad puede ser un factor
protector del cáncer de mama debido a que conlleva a ciclos anovulatorios en algunos casos.
6
En el caso del sexo masculino existe mayor asociación entre el IMC y el CCR, a diferencia del
sexo femenino en donde existe mayor relación con el cáncer renal, hepático y biliar. Lesiones
premalignas de cáncer de esófago como lo son el esófago de Barrett y la esofagitis por reflujo se
observan mayoritariamente en obesos, sin presentar una diferencia en la incidencia de estos
tumores por sexo.
6
En los pacientes obesos los mecanismos que fomentan la aparición o progresión del cáncer se
pueden clasificar en 2 formas. La primera es una variante general que son factores relacionados
con procesos hormonales o metabólicos y se observa en la mayoría de tumores. La otra forma es
una variante alternativa que es específica del órgano que presenta complicaciones secundarias a la
obesidad. Por ejemplo el riesgo de cáncer de vesícula en pacientes con cálculos biliares; el
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adenocarcinoma esofágico como efecto del reflujo gastroesofágico agravado por el exceso de tejido
adiposo abdominal o el cáncer hepático como consecuencia de la esteatohepatitis no alcohólica.
5
La obesidad altera la función fisiológica del tejido adiposo, lo que resulta en inflamación crónica
con secreción de adipocinas y cambios en la biología de las células madre de este tejido. Esto
produce un aumento en la distancia entre los adipocitos hipertróficos y su vasculatura dando como
resultado hipoxia significativa con activación del factor 1-alfa inducido por la hipoxia y aumento
de angiogénesis. A pesar del aumento en el tejido adiposo asociado a la obesidad, ni el gasto
cardiaco ni el flujo sanguíneo total al tejido están aumentados.
1,7
Estudios tanto en animales como en humanos sugieren que la ingesta calórica, la calidad de los
alimentos en la dieta y la actividad física influyen significativamente en el desarrollo y progresión
del cáncer. La dieta típica de los países desarrollados que se caracteriza por ser hipercalórica, con
abundante consumo de alcohol y grasas animales asociado a poca ingesta vegetal proporciona un
riesgo elevado en la salud. Por el contrario, una dieta rica en frutas, vegetales y fibra disminuye el
riesgo de cáncer, así como una ingesta calórica adecuada a los requerimientos de cada persona
disminuye directa o indirectamente los niveles de insulina, factor de crecimiento insulínico tipo 1
(IGF-1) y biomarcadores proinflamatorios. Una dieta baja en carbohidratos que disminuye la
secreción de insulina asociada a cetosis se correlaciona con remisión parcial en pacientes con
cáncer avanzado; también niveles bajos de vitamina D séricos se asocian a un 20% mayor de riesgo
de cáncer por sobrepeso.
5,7,9,10,11
Para la prevención de enfermedades crónicas, incluido el cáncer se sugiere realizar actividad física
como parte de la rutina diaria. Esto debido a que ayuda a mantener un peso corporal saludable,
regula hormonas sexuales, niveles de insulina y prostaglandinas y efectos beneficiosos sobre el
sistema inmune. También pacientes diagnosticados con cáncer se benefician física y mentalmente
con mejoría en la flexibilidad, capacidad aeróbica, movilidad y estado emocional.
5,7
Así mismo el
Swedish Obese Subjects Study, un estudio prospectivo, establece que la cirugía bariátrica, la cual
confiere un promedio de pérdida de peso de 20kg en individuos con IMC >40kg/m
2
, tiene como
resultado una significativa disminución en la incidencia de cáncer asociado a la pérdida
considerable de peso. Al ser un factor de riesgo modificable, se puede manejar con un enfoque
multidisciplinario tanto a nivel de actividades físicas como de procedimientos quirúrgicos.
5,12
La resistencia a la insulina es la hipótesis más relevante que apoya la asociación entre cáncer y
obesidad. Un exceso en el peso corporal y de tejido adiposo están directamente relacionados a la
resistencia a la insulina, compensada por una hiperestimulación pancreática que resulta en
hiperinsulinemia. Niveles de insulina séricos elevados favorecen el rápido crecimiento y mayor
agresividad de las neoplasias malignas. El papel de la insulina en la carcinogénesis se debe a sus
concentraciones suprafisiológicas que poseen actividad mitogénica, en concentraciones normales
tiene un efecto anabólico y antiapoptótico. Las células cancerígenas responden al efecto de
activación de la cascada de señalización de la insulina tanto intracelular como extracelular. El
receptor de insulina está altamente expresado en el tejido adiposo, muscular y renal; y se
sobreexpresa en células cancerígenas de mama, próstata y tejido hematopoyético. Los receptores
de IGF-1 son los mediadores principales por los cuales la insulina posee un efecto proliferativo,
esto debido a que el receptor de IGF-1 y el de insulina presentan más de un 50% de homología, por
lo que esta puede actuar en ambos receptores (asociados al desarrollo tumoral).
4,5,10,7,13
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En las mujeres, un aumento en el IMC se relaciona con tumores de mama, endometrio y otros
ligados a hormonas sexuales. Es bien conocido que el exceso de peso se asocia a un aumento en
los niveles de esteroides sexuales protagonizando un mecanismo que favorece el desarrollo de estos
tipos de malignidades. En específico, los estrógenos son mitogénicos, regulan la expresión del
sustrato 1 del receptor de insulina en la mama e inducen daño en el ADN mediado por radicales
libres, inestabilidad y mutaciones genéticas. En el caso de los andrógenos se ha demostrado que
niveles plasmáticos elevados son directamente proporcionales al IMC y a la circunferencia
abdominal, lo que conlleva a un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres tanto pre como
posmenopáusicas.
5,6,14
Muchos de los mecanismos metabólicos y endocrinológicos se llevan a cabo en el tejido adiposo.
En la obesidad hay hipersecreción de moléculas proinflamatorias como interleucina-6, factor de
necrosis tumoral-alfa, leptina, resistina, proteína ligadora de retinol-4, inhibidor del activador del
plasminógeno-1, factor de crecimiento hepático, entre otros. Así como hiposecreción de adipocinas
beneficiosas como la adiponectina y visfatina. Todas estas sustancias son secretadas por adipocitos
y células del estroma vascular, la mayoría provienen de macrófagos y otras células inmunes que
infiltran los tejidos adiposos en pacientes obesos. La adiponectina, la adipocina más abundante,
aumenta la sensibilidad a la insulina y es inversamente proporcional al desarrollo y progresión del
cáncer; los niveles de adiponectina se correlacionan negativamente con el IMC y la grasa
visceral.
1,2,4,5,7,10,13
Los pacientes obesos presentan resistencia a la leptina que causa hiperfagia, aumento del volumen
del tejido adiposo e hiperleptinemia que trata de compensar la resistencia, sin embargo es ineficaz
y fomenta el desarrollo y la progresión del cáncer ya que es conocida por ser mitogénica,
proinflamatoria, antiapoptótica y proangiogénica. El exceso de leptina da como resultado una
célula T mejorada y activación de macrófagos.
1,2,4,5,7,10
La inflamación subclínica en la obesidad produce y promueve células cancerígenas. Por ejemplo,
niveles elevados de proteína C reactiva (PCR) se asocia con un riesgo aumentado de CCR. El estrés
oxidativo es parte del proceso inflamatorio generado por el exceso de tejido adiposo, también
genera un daño en la molécula de ADN aumentando el riesgo de cáncer. Hay dos mecanismos por
los cuales la inflamación participa en la tumorigénesis: uno extrínseco mediado por inflamación
crónica y otro intrínseco originado de alteraciones genéticas que proporcionan una respuesta
inmune en el huésped impulsado por el tumor creando un microambiente de células
inflamatorias.
1,2,4,5,7,8,13
Los pacientes obesos no solo poseen mayor probabilidad de desarrollar cáncer sino que también
tienen un peor pronóstico ya que presentan riesgo elevado de enfermedad metastásica y menor
tiempo de remisión, quizás porque en esta población hay un aumento de angiogénesis gracias a las
células madre del tejido adiposo. Estas células propician un ambiente adecuado para la migración
de varios tipos de cáncer (mama, colon, próstata, gástrico y de cabeza y cuello). Las células
endoteliales abundan en el tejido adiposo y secretan factores angiogénicos que tienen función
autocrina y endocrina.
1,4,5
Neoplasias asociadas
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-Cáncer de colon
El IMC se relaciona ampliamente con el desarrollo del CCR, con más frecuencia en hombres que
en mujeres. Esta diferencia podría explicarse por las distintas hormonas sexuales en ambos géneros,
por efecto protector del estrógeno atribuible a la inducción de la apoptosis y la inhibición de la
proliferación celular. También un IMC elevado y una circunferencia abdominal aumentada están
relacionados con la aparición de adenomas colorrectales en ambos sexos por igual. La obesidad
puede asociarse con una disminución en la sobrevida en pacientes con CCR. Varios factores
biológicos ayudan a explicar el desarrollo del CCR secundario a la obesidad, el más importante es
la resistencia a la insulina, también la IGF-1, factor de crecimiento endotelial y niveles disminuidos
de adipocinas.
6,15,16
-Cáncer de mama
La obesidad se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas pero
no así mujeres en edad reproductiva. Mujeres obesas que presenten cáncer de mama temprano
independientemente de su estado reproductivo tienen un mayor riesgo de recurrencia de cáncer y
mortalidad. A diferencia del cáncer de colon, en el cáncer de mama las hormonas sexuales, la
insulina y algunas adipocinas propician un ambiente para el desarrollo de este. Debido a lo anterior,
tratamientos como la metformina para reducir los niveles de insulina se están investigando como
terapia adyuvante para el cáncer de mama.
6,14
En caso de que una paciente obesa presente cáncer de mama temprano, no hay evidencia de mejoría
en su pronóstico si hay una pérdida de peso intencional.
6
En pacientes sobreviviente de cáncer de
mama si se ha demostrado una mejoría tanto en biomarcadores tumorales como en el ámbito
cardiorrespiratorio en el caso de implementar estilos de vida saludables que traduzcan una pérdida
de peso.
6,14
-Cáncer de endometrio
Hay hipótesis bien establecidas que indican que las mujeres obesas tienen un mayor riesgo de
presentar cáncer de endometrio debido a los efectos mitogénicos de los estrógenos sin oposición
de otra hormona como la progesterona. La obesidad aumenta la síntesis y la biodisponibilidad de
esteroides sexuales endógenos y muy frecuentemente se observan periodos de anovulación lo que
conduce a deficiencia de progesterona y exposición a estrógenos ilimitada. Este desbalance
hormonal puede propiciar proliferación endometrial, inhibición de la apoptosis y un aumento en
los errores de la replicación del ADN. La obesidad está relacionada con la disminución de la
producción de globulinas fijadoras de hormonas sexuales que a su vez aumenta la biodisponibilidad
de estrógenos los cuales se difunden en el tejido endometrial.
5,17
Se han sugerido otros mecanismos para explicar la relación que existe entre la obesidad y la alta
mortalidad en las pacientes con cáncer de endometrio. Algunos factores que influyen en este
aspecto son las complicaciones quirúrgicas que se ven en los pacientes obesos, como mayor pérdida
sanguínea, mayor tiempo quirúrgico y estancia hospitalaria y mayores complicaciones
operatorias.
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El rol de la microbiota intestinal
Una importante serie de interacciones se producen entre la microbiota intestinal, los metabolitos
de los nutrientes y la composición corporal. Estudios recientes demuestran efectos en que la dieta
influye en la función y composición de la microbiota intestinal, y consecuentemente, la
composición y metabolismo de la flora microbiana influyen en la fisiología y estado del huésped.
10
La obesidad es una patología que produce disbiosis, proceso en el cual hay un desequilibrio en la
microflora intestinal normal asociado a una disminución en la diversidad microbiana intestinal que
se relaciona con alteraciones en el metabolismo. Cada vez hay mayor evidencia que apoya la teoría
de que alteraciones en la microbiota intestinal propician un ambiente favorable para el desarrollo
de cáncer. Lo anterior se fundamenta por aspectos como lo es la producción de metabolitos tóxicos
procancerígenos en la microbiota intestinal de pacientes obesos, una mayor absorción de nutrientes
que provoca alteraciones metabólicas como resistencia a la insulina, alteración en la función de
adipocinas que contribuye al crecimiento tumoral y por último, procesos inflamatorios crónicos a
causa de la microbiota intestinal que favorecen el proceso de tumorigénesis.
10,18
La microbiota intestinal puede influenciar negativamente a los tumores malignos de múltiples
formas, que a su vez se ve modificada por la dieta y la obesidad. La fermentación de carbohidratos
y grasas produce una mayor variedad de ácidos grasos de cadena corta que van a crear una
disponibilidad mayor de metabolitos obesogénicos los cuales estimulan la inflamación y
producción de citocinas proinflamatorias como la interleucina-6 y el factor de necrosis tumoral-
alfa. Otro efecto de la microflora intestinal en la carcinogénesis es por medio del metabolismo de
los ácidos biliares, principalmente el ácido desoxicólico que está implicado en el desarrollo del
CCR. El aumento en el metabolismo de los estrógenos para producir estradiol es otro aspecto que
promueve la formación de neoplasias, por ejemplo cáncer endometrial y de mama
postmenopáusico.
10
Conclusiones
La obesidad es uno de los problemas más importantes de salud pública, aumenta el riesgo de
múltiples enfermedades crónicas y también de cáncer. El balance positivo energético causa
disfunción del tejido adiposo. Esto a menudo resulta en un aumento en la interacción entre
adipocitos y macrófagos y alteraciones metabólicas que contribuyen al aumento de factores
inflamatorios y de crecimiento. La asociación entre obesidad y el mayor riesgo de cáncer se debe
principalmente a parámetros antropométricos y estilos de vida que activan diferentes mecanismos
biológicos. Los factores de estilo de vida incluyen el sedentarismo, dieta hipercalórica y/o la baja
calidad de los alimentos, entre otros. Los mecanismos biológicos más importantes que influyen
desfavorablemente son la hiperinsulinemia, la resistencia a la insulina, el IGF-1, las hormonas
sexuales y la inflamación. Sin embargo, estas bases biológicos siguen en estudio para ser
determinadas con exactitud. Fomentar los estilos de vida saludable ayuda a combatir la obesidad y
enfermedades crónicas comúnmente conocidas (diabetes mellitus, enfermedades cardiovasculares,
entre otras) y es de esperar que también pueda contribuir a reducir la incidencia y a mejorar el
pronóstico de las neoplasias malignas.
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