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Gestión en Salud y Seguridad Social • ISSN: 2215-6216 • Vol. 1 (1): e181, Enero-Diciembre, 2022
(Publicado Nov. 19, 2022)
Inhibidores del Quorum Sensing para el control de infecciones bacterianas
Quorum Sensing inhibitors to control bacterial infections
Hazel Álvarez-Cabalceta1
Oscar Salas-Ocampo2
1. Licenciada en Microbiología y Química Clínica, Laboratorio Clínico Hospital La Anexión, CCSS; halvacaba@hotmail.com
2. Licenciado en Microbiología y Química Clínica, Laboratorio Clínico Hospital La Anexión, CCSS; odavid2690@gmail.com
Recibido 15 de diciembre de 2018. Aceptado 09 de enero de 2019.
RESUMEN
Las infecciones bacterianas causan pérdidas humanas y económicas. Una de las principales causas de estas infecciones
son las bacterias formadoras de biopelículas, que muchas veces son resistentes a antibióticos. Para el control de estas
bacterias formadoras de biopelículas se requiere la creación de nuevas estrategias. Debido a que las biopelículas se crean
mediante el quorum sensing (QS), se pueden utilizar inhibidores del QS para reducir la patogenicidad. El quorum sensing
es un método mediante el cual las bacterias, por medio de señales moleculares generadas por ellas mismas, activan o
reprimen ciertos genes para coordinar su comportamiento. Diversas enfermedades infecciosas han sido causadas por
bacterias formadoras de biopelículas, por lo que la investigación en este campo ha tomado gran relevancia en los últimos
años.
Palabras clave: Biopelículas; percepción de quórum; infecciones bacterianas.
ABSTRACT
Bacterial infections cause human and economic losses. One of the main causes of these infections are the biofilm-forming
bacteria, which are often resistant to antibiotics. The creation of new strategies to control these biofilm-forming bacteria
is required. Because biofilms are formed by quorum sensing (QS), QS inhibitors can be used to reduce pathogenicity.
Quorum sensing is a method by which bacteria, through molecular signals generated by themselves, activate or repress
certain genes to coordinate their behavior. Various infectious diseases have been caused by biofilm-forming bacteria, so
research in this field has taken great relevance in recent years.
Key words: Biofilm; quorum sensing; bacterial infections.
ANTECEDENTES HISTÓRICOS
El quorum sensing es un fenómeno que detalla la capa-
cidad de las bacterias de percibir y responder a moléculas
de señalización autogeneradas para coordinar su compor-
tamiento a nivel grupal; de tal forma, las bacterias solo res-
ponden al QS cuando su densidad celular alcanza cierto
nivel (quórum), en el cual la expresión de algunos genes es
activada o reprimida. Dentro de las principales moléculas de
señalización en el QS se encuentran las N-acil-homoserina
lactonas, que han sido ampliamente investigadas y que regu-
lan la expresión de una variedad de comportamientos, como
la virulencia, la simbiosis, la formación de biopelículas y la
producción de toxinas (1, 2).
El fenómeno de QS fue reportado por primera vez en
1972 por Eberhard (3), cuando estudiaba la bacteria mari-
na Vibrio fischeri, que emitía luminiscencia al ser cultivada
en el laboratorio a altas densidades celulares. En el estudio
Eberhard observó que esta bacteria formaba relaciones sim-
bióticas con calamares de la especie Euprymna scolopes, los
https://doi.org/10.62999/gestion.v1i1.181
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cuales obtenían ventaja frente a los depredadores, gracias a
la bioluminiscencia producida por las bacterias; por su parte,
estas últimas se beneficiaban por encontrar un hábitat segu-
ro. Posteriormente, Eberhard demostró que la luminiscencia
se activaba en presencia de una molécula producida por las
mismas bacterias y que solo ocurría cuando las bacterias al-
canzaban ciertas concentraciones. Finalmente, la molécula
producida por Vibrio fischneri fue identificada por Eberhard y
colaboradores como AHL (4).
El término QS fue utilizado por primera vez en 1994, en
una minirrevisión publicada en el Journal of Bacteriology (5).
Según Greenberg, su origen provino del colaborador llamado
Winans, quien relató que en una reunión familiar su cuñado
escuchó el tema de su investigación y propuso que QS des-
cribía mejor el fenómeno, al darse cuenta de que se debía al-
canzar un número mínimo para la inducción del proceso (6).
En general, diversas enfermedades infecciosas son cau-
sadas por bacterias asociadas a biopelículas, lo que ha lleva-
do a un incremento en la investigación y la prevención de su
desarrollo. Esto debido a que cuando las bacterias se encuen-
tran en biopelículas presentan una resistencia a antibióticos,
desinfectantes y defensas del hospedero, lo que contribuye a
la persistencia de la infección.
En la actualidad se tiene conocimiento de que el QS está
involucrado en el desarrollo del biofilm por parte de distintas
bacterias, como Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepa-
cia, Streptococcus mutans, Staphylococcus aureus, entre otras.
Por ejemplo, se ha demostrado que una cepa mutante de
Pseudomonas aeruginosa defectuosa en el QS es incapaz de
formar una biopelícula altamente diferenciada (7).
Una estrategia potencial para el control de infecciones
bacterianas es el quorum quenching (QQ), proceso que ade-
más de interferir con el sistema del QS, reprime la expresión
de virulencia en bacterias patógenas y ha mostrado potencial
para superar infecciones complicadas provenientes de cepas
bacterianas multirresistentes. En los últimos años se ha incre-
mentado el interés por la función de inhibidores de QS para la
protección contra las infecciones bacterianas; los compues-
tos de QQ han sido identificados en un número de especies
bacterianas y han mostrado ser una alternativa importante
desde su identificación en Bacillus sp. para atenuar la virulen-
cia de Erwinia caratovora (8).
Existe una gran variedad de compuestos de QQ, dentro
de los cuales se encuentran las lactonasas y las acilasas que
degradan las AHLs, los inhibidores de sintasa, los análogos de
inhibidor de receptores y los inhibidores de receptores, como
las furanonas brominadas. Además de estos, las bajas con-
centraciones de antibióticos como la azitromicina, la ceftazi-
dima y la ciprofloxacina han demostrado inhibir el QS en P.
aeruginosa. Adicionalmente, algunas drogas aprobadas para
uso clínico pueden actuar como inhibidores del QS, como
es el caso del antihelmíntico niclosamida, que ha demos-
trado reducir la formación de biopelícula y la producción de
factores de virulencia. También se han encontrado compues-
tos de QQ naturales; por ejemplo, en un estudio realizado se
observó que de 120 aislamientos de bacterias provenientes
de especies de arrecifes de coral saludables, hasta un 24 %
mostraban actividad de QQ (9).
MECANISMOS DE ACCIÓN
Para el desarrollo de inhibidores del QS se requieren
ciertas propiedades para que sean efectivos y aplicables.
Idealmente, se necesita que el inhibidor sea una molécula
de bajo peso molecular y que su actividad cause una reduc-
ción significativa en la expresión de genes que controlan el
QS. Además, es importante que el inhibidor exhiba un alto
grado de especificidad para el regulador de QS y que no ejer-
za ningún efecto de toxicidad contra otras bacterias o célu-
las eucariotas del hospedero. De esta forma, si el inhibidor
de QS no interfiere con los procesos vitales básicos, como la
síntesis de ARN y proteínas de la bacteria, es probable que la
presión selectiva para el desarrollo de resistencia sea minimi-
zada. Por último, el inhibidor de QS debe ser un compuesto
químicamente estable y resistente al metabolismo del or-
ganismo hospedero (10).
Las enzimas del QQ pueden ser agrupadas en dos clases:
la clase I incluye enzimas que cortan la molécula de AHL, ta-
les como la AHL-lactonasa, la AHL-acilasa y la paraoxonasa;
mientras que en la clase II se incluyen las oxidoreductasas
que reducen el grupo carbonil en hidroxil.
La enzima AHL-lactonasa de la clase I corta el anillo de
la homoserina lactona de la molécula de AHL de una forma
hidrolítica y reversible, para abrirlo, lo que provoca que la mo-
lécula de AHL sea incapaz de unirse al receptor, atenuando
su efectividad. En general, se han encontrado dos familias de
lactonasas: la AiiA lactonasa metalohidrolasa, que requiere
dos iones de zinc (2+) para su completo funcionamiento, y
la QsdA lactonasa, que no está relacionada con la familia AiiA
lactonasa, pero que igual es dependiente de iones de zinc.
Otra enzima de la clase I es la AHL acilasa, que hidroliza
de manera irreversible el enlace amida entre la cadena acil y
la homoserina en la molécula de AHL; este proceso libera una
homoserina lactona y un ácido graso libre (11). Esta enzima
fue descrita por primera vez en una cepa de Variovorax para-
doxus que mostraba una amplia capacidad de degradación
de la molécula de AHL.
Posteriormente, se describieron otras enzimas, como la
AiiD de Ralstonia sp., la AhlM de Streptomyces sp., la PvdQ y
QuiP de P. aeruginosa y la AiiC de Anabaena sp.
Por otra parte, están las oxidorreductasas, que pertene-
cen a la clase II, las cuales actúan contra la cadena acil por
acción oxidativa o reductiva y, por ende, catalizan una mo-
dificación de la estructura química de la señal, pero no por
degradación. Esta modificación de la estructura química
afecta la especificidad y el reconocimiento de la AHL, por lo
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que se ve afectada la activación de los genes del QS. Hasta el
momento, se han descubierto dos tipos de enzimas oxidorre-
ductasas: la P-450/NADPH-P450 reductasa aislada de Bacillus
megaterium y, recientemente, la BpiB09 derivada de una bi-
blioteca metagenómica (8).
Además de utilizar esas enzimas mencionadas, existe
otra manera para interferir con el QS bacteriano, y es evitando
que la señal sea recibida por la bacteria, ya sea bloqueando o
destruyendo su receptor. Esto es posible realizarlo mediante
inhibidores de QS sintéticos; es decir, creando análogos de
inductores que bloqueen los receptores. Dichos análogos
pueden crearse de tres formas: 1) mediante la introducción
de sustituciones en la cadena acil, que al mismo tiempo man-
tenga el anillo de lactona; 2) introduciendo sustituciones y
alteraciones en el anillo de lactona que mantenga la cadena
acil sin cambios; y 3) haciendo modificaciones extensas tanto
en la cadena acil como en el anillo de lactona. Estas modi-
ficaciones provocan un bloqueo del receptor, pero no una
producción de señal, ya que en principio la molécula señal
modificada carece de actividad (10).
Otra estrategia utilizada para interferir con el QS es el
bloqueo de la producción de AHL; sin embargo, es la menos
estudiada. Se han utilizado diversos sustratos análogos como
la holo-ACP, la L/D-S-adenosilhomocisteína, la sinefungina y
la butiril-S-adenosilmetionina para bloquear la producción
de AHL in vitro, pero ninguno de ellos ha sido probado in vivo
y no se sabe si estos afectan otras funciones celulares (10).
ESTADO DEL ARTE
La principal desventaja que presenta la utilización de
inhibidores del QS es el desarrollo de resistencia bacteriana,
lo cual ha sido demostrado en diferentes estudios realizados,
como el efectuado en el 2012 por Maeda y colaboradores
(11), donde se utilizó la P. aeruginosa como bacteria de refe-
rencia, por ser un importante causante de severas infecciones
y por ser uno de los modelos del QS. Como parte del estudio,
se probó la capacidad que poseen las células para desarro-
llar resistencia a compuestos del QQ, utilizando adenosina
como única fuente de carbono; esto considerando que el
crecimiento en adenosina requiere una homoserina lactona
del sistema del QS; si el compuesto del QQ inhibe a la homo-
serina lactona, las células proliferarán más despacio, pero si
las células desarrollan resistencia al compuesto, proliferarán
más rápido. El inhibidor de QS utilizado fue un compuesto
sintético derivado de una furanona brominada extraía de un
alga llamada Delisea pulchra. Se utilizaron concentraciones
de furanona brominada que no afectaban el crecimiento de
la bacteria en medios ricos, para asegurarse que el crecimien-
to no se viera afectado por toxicidad.
En otro estudio, en el que también participó Maeda (9),
se demostró que las células generan resistencia a compuestos
del QQ por medio de diferentes mecanismos y que estas mu-
taciones pueden ocurrir dentro de un marco clínico.
Por otro lado, en el 2013, Chu y colaboradores realizaron
un estudio donde demostraron la supresión de fenotipos
reguladores de QS en varias bacterias Gram negativas, utili-
zando una cepa de S. delphini. El objetivo de la investigación
fue determinar si ciertas especies de Staphylococcus eran
capaces de suprimir fenotipos que son controlados por QS
en bacterias gram negativas. Para ello, se probó primero la
habilidad que poseen varias especies de Staphylococcus sp.
para inhibir la producción de piocianina (toxina respiratoria
controlada mediante QS) por parte de P. aeruginosa, en un
ensayo de cocultivo. Se encontró que un S. delphini DSMZ
20771 inhibe completamente la producción de piocianina
luego de 24 horas de cocultivación con P. aeruginosa PAO1,
mientras que S. aureus no mostró actividad. De tal forma, se
demostró que estas bacterias producen compuestos del QQ
que pueden resultar útiles para el control de patógenos, ya
que inhiben sustancias dependientes del QS y, por ende, se
podrían inhibir los mecanismos de comunicación entre célula
y célula relacionados con la patogenicidad bacteriana (12).
Previo a estas investigaciones mencionadas, Hentzer y
colaboradores habían realizado experimentos in vivo para
analizar inhibidores de QS en un modelo de infección pul-
monar (13). Para ello, inocularon ratones con P. aeruginosa en
perlas de alginato para establecer una infección pulmonar.
Normalmente, el sistema mucociliar de los pulmones de ra-
tones sanos elimina de manera efectiva la bacteria. Sin em-
bargo, debido al tamaño de las perlas de alginato, la bacteria
no pudo ser eliminada y se estableció una infección que si-
mula los estados iniciales de una infección crónica pulmonar.
La cepa de P. aeruginosa utilizada poseía el gen que codifica
por la proteína verde fluorescente (GFP) bajo el control de QS.
Un inhibidor de QS, como la furanona brominada, se inyectó
simultáneamente para que bloqueara la expresión del gen
GFP, por lo que la señal fluorescente verde desaparecía de
forma gradual de los pulmones del ratón en seis horas. De
acuerdo con estos resultados, se puede indicar que la furano-
na brominada inyectada en un ratón es capaz de viajar hasta
los pulmones y ejercer su efecto en una bacteria infectante.
También se observó que este inhibidor posee un efecto en
la mortalidad de los ratones infectados intrapulmonarmen-
te. Los ratones se dividieron en dos grupos; un grupo recibió
tratamiento con solución salina y el otro recibió el compuesto
furanona. En el grupo tratado con salina se observó que el
88% de los ratones murieron, mientras que en el grupo trata-
do con inhibidor se redujo a un 55%.
CONCLUSIONES
Los inhibidores del quorum sensing (QS) han mostrado
tener un potencial para cubrir un amplio rango de aplica-
ciones, incluyendo la industria y la medicina, pero se debe
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determinar con mayor precisión mediante investigaciones in
vivo su efectividad en el control de infecciones bacterianas.
AGRADECIMIENTOS
Para la doctora Jendry María Díaz Angulo, directora del
Laboratorio Clínico del Hospital La Anexión, por fomentar la
investigación y la mejora continua del servicio.
DECLARACIÓN SOBRE CONFLICTOS DE INTERESES
Los autores manifestamos que durante la redacción del
manuscrito no han incidido intereses o valores distintos a los
que usualmente tiene la investigación.
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