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Gestión en Salud y Seguridad Social • ISSN: 2215-6216 • Vol. 1 (1): e179, Enero-Diciembre, 2022
(Publicado Nov. 19, 2022)
Bacteriófagos: terapia alternativa
para el control de infecciones bacterianas
Bacteriophages: alternative therapy to control bacterial infections
Hazel Álvarez-Cabalceta1; https://orcid.org/0000-0001-9291-9230
Oscar Salas-Ocampo2; https://orcid.org/0009-0008-0296-9313
1. Licenciada en Microbiología y Química Clínica, Laboratorio Clínico Hospital La Anexión, CCSS; halvacaba@hotmail.com
2. Licenciado en Microbiología y Química Clínica, Laboratorio Clínico del Hospital La Anexión, CCSS; odavid2690@gmail.com
Recibido 07 de octubre de 2020. Aceptado 12 de noviembre de 2020.
RESUMEN
La creciente prevalencia y extensa diseminación de bacterias patógenas multirresistentes a antibióticos alrededor del
mundo, sumado al escaso desarrollo de nuevos antibióticos a partir de la década de los 70, requiere de la creación de
nuevas estrategias para controlar infecciones bacterianas. Dentro de las terapias alternativas se encuentra el uso de bac-
teriófagos, entidades que más abundan en el medio ambiente, en costas, ecosistemas terrestres y en cuerpo de animales
y plantas. El estudio de los bacteriófagos ha retomado interés por su eciencia y seguridad en su uso para el control de
infecciones bacterianas. En la presente revisión se detallan antecedentes históricos que llevaron al descubrimiento y de-
sarrollo de esta alternativa; asimismo, se explican sus mecanismos de acción y, por último, se detalla el estado del arte.
Palabras claves: Bacteriófagos; terapia de fagos; infecciones bacterianas.
ABSTRACT
The increasing prevalence and widespread dissemination of multi resistant pathogenic bacteria to antibiotics around the
world, coupled with the limited development of new antibiotics from the 1970s, requires the creation of new strategies
to control bacterial infections. Among the alternative therapies is found the use of bacteriophages, entities that are
very abundant in the environment, in coasts, terrestrial ecosystems and in the body of animals and plants. The study of
bacteriophages has resumed interest in their efficiency and safety in their use for the control of bacterial infections. In
this review are detailed historical antecedents that led the discovery and development of this alternative therapy; also,
are explains its mechanisms of action and, finally, are explained the state of art.
Key words: Bacteriophages; phage therapy; bacterial infections.
ANTECEDENTES HISTÓRICOS
Los bacteriófagos son las entidades biológicas más
abundantes en el medio ambiente. Se encuentran principal-
mente en aguas costeras, sedimentos marinos, ecosistemas
terrestres y en el cuerpo de animales e insectos; tienen la
ventaja de ser relativamente fáciles de aislar y de propagar, y
han evolucionado para matar cepas bacterianas específicas.
Pueden dividirse en 13 familias y 30 géneros, y se cree que en
el planeta hay 10 bacteriófagos por cada bacteria (1).
Para entender y analizar mejor la aplicación de los bacte-
riófagos como alternativa novedosa para el control de infec-
ciones bacterianas, es importante conocer su historia, la cual
data de miles de años atrás.
Desde la antigüedad se ha reportado que las aguas de los
ríos poseen la habilidad de curar infecciones como la lepra.
Sin embargo, fue hasta 1896 que el bacteriólogo británico
Ernest Hanbury Hankin observó que en los ríos Ganges y Ya-
muna había una actividad microbicida contra Vibrio cholerae
y sugirió que una sustancia desconocida era la responsable
https://doi.org/10.62999/gestion.v1i1.179
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de limitar la epidemia. En 1898, un bacteriólogo ruso llamado
Gamaleya observó un fenómeno similar con Bacillus subtilis.
En 1910, el microbiólogo canadiense Felix d’Herelle observó
por primera vez el fenómeno bacteriofágico, cuando en el
laboratorio vio que existían zonas redondas sin crecimiento
bacteriano en cultivos de agar; seis años más tarde propuso
el nombre de bacteriófagos, es decir, “que comen bacterias”.
En 1914, Frederick Twort, un bacteriólogo británico, argu-
mentó que el fenómeno que se observaba podía ser causado
por un virus. En 1917, d’Herelle empezó a probar bacteriófa-
gos en pacientes humanos en París y demostró su seguridad
al ser ingeridos, así como su eficacia al ser administrados a un
niño de 12 años y luego a tres pacientes más con disentería,
en quienes cesaron totalmente los síntomas a las 24 horas y
después comenzaron a recuperarse (2).
En 1921, Bruynoghe y Maisin publicaron en Bélgica el pri-
mer artículo sobre el uso clínico de fagos, producto de una in-
vestigación realizada en la que utilizaron bacteriófagos para
tratar furúnculos cutáneos y carbúnculos inyectando fagos
específicos contra Staphylococcus sp., logrando demostrar
una mejoría clínica durante las primeras 24 horas, con reduc-
ción de la hinchazón y el dolor.
En 1925, Bordet propuso el fenómeno de lisogenia, ba-
sándose en el hecho de que los bacteriófagos podían infectar
bacterias sin inducir lisis. Posteriormente, Frank MacFarlane
también trabajó en lisogenia y confirmó la naturaleza viral de
los fagos, además de su interacción con el hospedero. Tiem-
po después, con la llegada de la microscopía electrónica, el
alemán Helmut Ruska observó por primera vez partículas de
fagos adheridos a una membrana bacteriana. Un año más tar-
de, Luria y Anderson en Estados Unidos describieron que al-
gunos fagos tenían una cabeza redonda no homogénea con
una cola delgada y detallaron los pasos de la lisis bacteriana
que causan (3).
En general, los bacteriófagos pueden ser clasificados
morfológicamente y en familias. En primer lugar, se encuen-
tran los fagos con cola, los cuales son ubicuos, con ADN do-
ble banda y comprenden las familias Myoviridae con una
cola contractil, Siphoviridae con cola larga y no contráctil, y
Podoviridae con cola corta. Todos los fagos con cola poseen
una cápside icosaédrica y una cola helicoidal vacía constitui-
da por subunidades. Los fagos poliédricos son icosaédricos
o casi-icosaédricos; se dice que tienen una simetría cúbica
y comprenden familias de virus que contienen lípidos y son
ADN doble banda, como Microviridae, Corticoviridae y Tecti-
viridae; así como familias que contienen ARN, como Leviviri-
dae y Cystoviridae. Los fagos filamentosos comprenden virus
con ADN doble banda, como la familia Inoviridae, que incluye
géneros con filamentos largos (Inovirus) o bastones cortos
(Plectovirus), por lo que son muy heterogéneos. Por último,
los fagos pleomórficos, representados por la familia Plasma-
viridae, poseen envolturas de lipoproteínas y contienen un
ADN doble banda desnudo sin cápsula (4).
MECANISMOS DE ACCIÓN
La terapia con bacteriófagos fue utilizada ampliamente
para controlar infecciones bacterianas una década antes del
descubrimiento de la penicilina. Los bacteriófagos pueden
realizar un ciclo de vida virulento, llamado lítico, o uno tem-
perado. En el ciclo de vida virulento provocan una rápida lisis
que lleva a la muerte bacteriana, por lo que posee gran im-
portancia en la parte terapéutica. Por otro lado, en el ciclo de
vida temperado los fagos se encuentran en un estado quies-
cente, en el que los llamados prófagos se replican cuando el
genoma bacteriano se replica y así las células hijas heredan el
ADN viral. En el caso de la terapia con bacteriófagos, los bac-
teriófagos temperados poseen poca aplicación (5).
En el ciclo de vida lítico, el virus se une a la bacteria hos-
pedera mediante receptores específicos en la superficie, que
incluyen proteínas, oligosacáridos, ácidos teicoicos, peptido-
glicanos y LPS. Primero se da una unión reversible, que luego
se hace irreversible, y se da la transferencia del material ge-
nético hacia la célula hospedera. Los fagos poseen en la cola
una enzima lítica integral que localmente digiere la pared
celular, para facilitar la inyección del genoma; muchas bases
presentes en el ADN del fago tienen alteraciones químicas
que le ofrecen protección contra el ataque de enzimas intra-
celulares. Posteriormente, el genoma viral se transcribe en un
ARNm viral que direcciona así los procesos metabólicos celu-
lares hacia la producción de nuevos componentes virales. Por
último, los virus se ensamblan, produciendo partículas virales
dentro de la célula, que con enzimas líticas virales atacan el
peptidoglicano, provocando la lisis bacteriana (5).
Estas enzimas líticas, también llamadas lisinas, destruyen
la integridad de la pared celular y están destinadas a atacar
a uno de los cinco enlaces químicos principales del pepti-
doglicano. Mediante microscopía electrónica se ha eviden-
ciado que las lisinas forman agujeros en la pared celular, lo
que resulta en lisis, debido a que no se logran controlar los
cambios en turgencia (6). Las lisinas pueden ser agrupadas
según su capacidad catalítica en: muramidasas, glucosami-
nidasas, NAM-amidasas, endopeptidasas y transglicosilasas
líticas. Las muramidasas, glucosaminidasas y transglicosilasas
líticas actúan sobre los enlaces entre azúcares, las NAM-ami-
dasas hidrolizan el enlace amida que conecta la cadena de
azúcar con el péptido constituyente del peptidoglicano y las
endopeptidasas son peptidasas de enlaces específicos entre
péptidos (7).
ESTADO DEL ARTE
La terapia bacteriofágica en la medicina moderna enfren-
ta numerosos obstáculos. Uno de los principales problemas
es que los fagos individuales tienen un espectro de acción
muy estrecho, que les impide ser efectivos contra un amplio
rango de bacterias. Además, las bacterias puedan generar re-
sistencia a fagos mediante mecanismos extra e intracelulares,
como la resistencia a la adsorción por pérdida de receptores
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para el fago o, bien, por la síntesis de barreras físicas, como
cápsulas, que esconden los receptores. Las bacterias que for-
man biofilms o cápsulas también están asociadas a una mayor
resistencia a bacteriófagos; estudios recientes han demostra-
do que se pueden atacar estas células con mayor eficiencia
utilizando fagos modificados genéticamente para entregar
enzimas de quórum-quenching o depolimerasas (1, 8, 9).
Existen mecanismos de inmunidad a las infecciones por
fagos mediados por sistemas denominados CRISPR/cas, que
son análogos funcionales de los sistemas de ARN de inter-
ferencia de células eucariotas. La mayoría de los loci CRISPR
incluyen un conjunto de genes codificantes de proteínas lla-
madas cas; la proteína cas1 está universalmente identificada
en todos los sistemas CRISPR/CAS y se ha establecido que es
una ADN endonucleasa/integrasa metalo-dependiente; es-
tos hallazgos permiten proponer que la función de cas1 pue-
den estar implicada en el reconocimiento y/o ruptura de ADN
extraño e integración de espaciadores en el locus de CRISPR.
Al ocurrir una infección, segmentos de ADN viral son incor-
porados al genoma bacteriano entre repeticiones palindró-
micas separadas de forma regular. Luego se da la expresión
de CRISPR, la cual involucra la transcripción de secuencias
de CRISPR y el subsecuente procesamiento a pequeños ARN
guía. Por último, la interferencia de CRISPR efectuada por los
ARN guía pequeños forma un complejo con las proteínas cas,
que por medio de unión y/o degradación elimina los blancos
invasivos (10).
Otra desventaja ligada a la utilización de los fagos como
terapia clínica es que el proceso de manufactura implica múl-
tiples pasos. Deben existir niveles de control de calidad du-
rante la producción, la purificación y la formulación, por lo
que su comercialización se torna complicada, en especial si
se considera que en muchos casos se necesitan tratamientos
multifágicos. Por otro lado, la presencia de endotoxinas libe-
radas durante la lisis celular en las preparaciones puede llevar
a inflamación sistémica y aumento en la mortalidad y morbi-
lidad en los pacientes. Finalmente, los bacteriófagos adminis-
trados pueden inactivarse por medio del sistema inmune del
paciente, incluyendo al sistema retículo endotelial (8).
A pesar de lo anterior, los bacteriófagos también poseen
una serie de ventajas. En primer lugar, los fagos son las enti-
dades vivientes que más abundan en el planeta, por lo que su
aislamiento no es inusual. El rango estrecho de hospederos
puede implicar una ventaja, porque en caso de una terapia,
no se vería afectada la flora normal, sino solamente el pató-
geno que se quiere combatir (11).
Tampoco se han encontrado efectos secundarios en la
aplicación de fagos a seres humanos. Sarker y colaboradores
realizaron un estudio aplicando fagos T4 vía oral a adultos
voluntarios sanos, a quienes posteriormente se les midieron
parámetros vitales, función renal y hepática, hematología y
complicaciones gastrointestinales, y no observaron un pará-
metro consistente que sugiriera un efecto adverso en la tera-
pia bacteriofágica (12).
Por otra parte, se han realizado numerosos estudios
clínicos para evaluar la eficacia y la seguridad de la terapia
bacteriofágica en humanos, pero estos no se han hecho bajo
rigurosos estándares ni con los controles adecuados que re-
quiere un análisis clínico. A pesar de ello, en los últimos años
se han publicado reportes de terapia bacteriofágica controla-
da en países como Estados Unidos, Suiza e India. Además, en
Polonia y Bélgica se realizan tratamientos experimentales en
humanos bajo la Declaración de Helsinki, y en Georgia y Rusia
es considerado como un tratamiento estandarizado (13).
En el Instituto de Inmunología y Terapia Experimental de
Wroclaw, en Polonia, desde 1948 se inició una colección de
bacteriófagos contra diversas cepas bacterianas, incluyendo
aquellas multirresistentes. Entre el 2008 y el 2010, 157 pa-
cientes fueron admitidos para terapia fágica en la Unidad de
Terapia Fágica de dicho instituto, con infecciones en tracto
urinario y genital, de tejidos, ortopédicas y respiratorias; a
estos pacientes se les administraron fagos contra Staphylo-
coccus, Enterococcus, Escherichia coli, Pseudomonas, Klebsiella,
Enterobacter, Proteus, Citrobacter, Salmonella y/o Stenotropho-
monas, durante 12 días y hasta 12 semanas. La efectividad
de la terapia fue evaluada mediante resultados provenientes
de cultivos celulares, intensidad de los síntomas y opinión
de especialistas médicos. Al final, se observó una respuesta
inadecuada a la terapia en 92 pacientes (60,1 %) y una buena
respuesta en 61 pacientes (39,9%); en particular, hubo una
erradicación y/o recuperación en 28 de ellos (18,3%) (13).
Por otro lado, en el 2009, Wright y colaboradores publica-
ron un ensayo clínico controlado, aleatorio y doble ciego, que
mostró la eficacia y la seguridad de usar bacteriófagos para
tratar otitis crónica causada por Pseudomonas aeruginosa
multirresistente. En total, participaron 24 pacientes adultos
con una variedad de condiciones, como cirugía de mastoides,
perforaciones crónicas y otitis externa; a ellos se les adminis-
tró una mezcla de seis bacteriófagos distintos o un placebo
de glicerol y buffer fosfato salino, y se les evaluó a los siete,
21 y 42 días postratamiento. A 12 pacientes se les administró
el coctel de bacteriófagos, mientras que a los otros 12 el pla-
cebo. Los pacientes completaron una Escala Análoga Visual
(VAS) donde se tomaron en cuenta cuatro parámetros: males-
tar, picazón, humedad y olor, clasificándolos desde “ninguno
de los parámetros” hasta “peor que nunca” en una escala de
cero a 100 %; todos los pacientes tratados iniciaron el día cero
con una VAS de 100%. Al día 42 se observaron indicadores de
mejoría en el grupo tratado con bacteriófagos, donde todos
los pacientes mejoraron excepto uno; tres de los pacientes
tuvieron una mejoría completa, con una reducción de la VAS
de más del 80% y la reducción media fue del 50 %. En el gru-
po placebo ningún paciente mostro mejoría del 80% y la me-
dia de reducción fue del 20%. En los 12 pacientes del grupo
tratado con fagos no se tuvo recuentos de P. aeruginosa los
últimos 10 días del estudio; además, en dos de esos pacientes
no se detectó la bacteria en ninguno de los días posteriores
al tratamiento; sin embargo, esta sí se detectó en todos los
pacientes placebo (14).
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Durante ese mismo año, Rhoads y colaboradores publi-
caron un ensayo clínico en fase I, aleatorio y doble ciego, para
demostrar la seguridad al realizar la terapia bacteriofágica en
humanos. En este caso participaron 42 pacientes con piernas
ulceradas crónicas, de los cuales 39 completaron todo el en-
sayo. Las úlceras fueron tratadas por 12 semanas utilizando
un coctel con ocho bacteriófagos, llamado WPP-201, que
contenía fagos contra P. aeruginosa, S. aureus y E. coli. Al final
del estudio no se pudo observar un efecto significativo en la
curación de la úlcera, pero tampoco se encontró ningún efec-
to adverso luego de la administración de los fagos (15).
CONCLUSIONES
La terapia con bacteriófagos para el tratamiento de infec-
ciones bacterianas arroja resultados prometedores; sin em-
bargo, se ha evidenciado que su efectividad aumenta cuando
se combina con antibióticos. La información recopilada deja
en evidencia que faltan muchas investigaciones in vivo para
demostrar su verdadera eficacia en pacientes o en poblacio-
nes bacterianas multirresistentes, por lo que no se puede afir-
mar que sea efectiva para el control de enfermedades.
AGRADECIMIENTOS
Para la doctora Jendry María Díaz Angulo, directora del
Laboratorio Clínico del Hospital La Anexión, por fomentar la
investigación y la mejora continua del servicio.
DECLARACIÓN SOBRE CONFLICTOS DE INTERESES
Los autores manifestamos que durante la redacción del
manuscrito no han incidido intereses o valores distintos a los
que usualmente tiene la investigación.
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