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Dr. Hugo Villegas de Olazával
1. QUE SON LOS PRIONES? En 1982 Stanley B. Prusiner propuso el nombre de "Prion" al agente vinculado a un grupo de desórdenes degenerativos del sistema nervioso central, que comparten características patológicas crónicas y progresivas. El elemento determinante es transmisible, relacionado con proteínas, pudiendo adquirirse por herencia o por una infección (ingestión de órganos contaminados, hormona del crecimiento inyectada, transplantes de córnea, procedentes de personas infectadas). La evidencia que las proteinas pueden transmitir una enfermedad infecciosa causó sorpresa entre la comunidad científica. Desde 1982 se ha avanzado en el conocimiento y características de las enfermedades relacionadas con priones, tanto en animales como en humanos. A comienzos de 1996 autoridades británicas señalaron una posible asociación entre la encefalopatía espongiforme bovina (EBE) y una variante de la enfermedad de Creutzfeld-Jacob, que afecta a humanos. Luego de la epidemia de EBE, en abril de 1996 un grupo de expertos de OMS declaró que no hay una relación directa y definida entre ambas enfermedades, pero que algunos casos debían investigarse por ofrecer indicios indirectos. Las afecciones por priones son conocidas como encefalopatías espongiformes. En los exámenes post mortem el cerebro presenta grandes vacuolas en la corteza y el cerebelo. 2. QUE ENFERMEDADES SON TRANSMITIDAS POR PRIONES? En animales las enfermedades más conocidas son: Los priones están constituídos por partículas proteínicas carentes de ADN, pudiendo por tanto replicarse sin genes. Se estima que el agente es más pequeño que la mayoría de los virus, y muy resistente al calor, a los rayos ultravioleta, a la radiación ionizante, y a los desinfectantes comunes que habitualmente inactivan a los virus. El agente no causa reacciones inflamatorias o inmunitarias detectables ni se ha observado al microscopio. No se dispone de pruebas para detección en seres vivos, salvo el estudio patológico. El Prion, proteína codificada por un gen celular, presenta dos isoformas: normal (PrPc) y anormal (PrPcs) o infecciosa. La isoforma normal ha sido descubierta en tejidos de mamíferos, entre ellos ovinos, bovinos, hámster, ratón, visón; y en humanos, con un 80-90% de homología entre las secuencias de PrP en las diferentes especies. Se acepta que la secuencia de PrPc determina que haya una barrera interespecies para las Encefalopatías Espongiformes Transmisibles, que para el caso de ls forma bovina puede haber sido superada por el agente causal del Scrapie. En efecto, la secuenciación de los genes de los priones de ovino y bovino dejan ver una homología del 98% entre ambas proteínas, lo cual permitiría explicar el pasaje de la barrera entre especies. Se ha propuesto la hipótesis de diferencias genéticas en la susceptibilidad para explicar la aparición de la enfermedad en familias, con un patrón semejante de los rasgos dominantes autosómicos. En animales se ha identificado diferencias genéticas en la susceptibilidad al Scrapie. Se ha observado relación entre las mutaciones con el gen de "proteína prion" y la enfermedad de Creutzfeld-Jakob en familias y el Síndrome de Gerstmann-Straussler. 4. MODO DE TRANSMISION Algunas enfermedades por priones en humanos están vinculadas a factores mendelianos dominantes, debidas a mutaciones en el gen PrP, que se han observado en diferentes familias. Unos casos de CJD parecen ser esporádicos. Se ha observado transmisión iatrogénica de CJD de un paciente a otros a través del uso de electrodos cerebrales, transplantes de cornea, injertos de duramadre, o inyecciones de hormona del crecimiento. Hay evidencias de estudios in vitro e in vivo que las proteínas anormales pueden desencadenar cambios en la conformación de las proteínas del huesped, produciendo la enfermedad. En el caso de la enfermedad Kuru se ha demostrado la transmisión por vía oral, por prácticas de canibalismo en tribus de Nueva Guinea. Desde 1950 no se observan nuevos casos al haberse abolido la práctica mencionada. La mayoría de evidencias sugieren que no hay transmisi{on vertical de enfermedades por priones. La transmisión horizontal (aparte de los mecanismos de inoculación) no suele ocurrir en la inmensa mayoría de casos. La transmisión por transfusión sanguínea no ha sido demostrada; sin embargo, algunos centros excluyen como donantes de sangre a personas que padecen de CJD. Hay diferencias genéticas entre proteinas/priones de diferentes especies que actúan como barreras para la transmisión. En situaciones experimentales se ha logrado la transmisión cruzada. GSS ha sido transmitida a monos y roedores por inoculación intracerebral. FFI puede ser transmitido a ratones por inoculación. BSE ha sido adquirida en el ganado bovino expuesto a scrapie en alimentos, y en otroas animales por inoculación. La encefalopatía espongiforme felina apareció por primera vez en 1990 y se atribuyó a transmisión oral de BSE a gatos. No se conoce con exactitud cómo la propapgación de PrPcs daña las células. En cultivos celulares la conversión ocurre dentro de las neuronas, y la PrPc se acumula en vesículas intracelulares conocidas como lisosomas. Estas podrían reventar y dañar las células del cerebro. Algunos autores consideran que los priones pueden tener algún efecto en enfermedades como Alzheimer, Parkinson, Esclerosis lateral amiotrófica, Huntington, y otras, que presentan algunas similitudes: La fase de incubación o período asintomático se estima que puede ser prolongada, en algunos casos hasta 20 años. La fase de enfermedad declrada, es una fase avanzada, desde que aparecen los síntomas con rápida progresión hasta la defunción en el período de un año, en promedio. En la enfermedad de Creuztfeld-Jacob hay pronta sucesión de apatía, pérdida de memoria, demencia permanente, incoordinación neuromotriz y pérdida del habla. 6. DETECCION DE PrPcs No se ha observado en tejido cerebral humano o animal PrPcs sin enfermedad priónica. Esto permite utilizarla como marcador de diagnóstico patológico. El Western Blot es una buena técnica, sensible y específica para la detección de PrPcs luego de la digestión por proteinasa K en homogenizados cerebrales. Se extrae la proteína y se separa por electroforesis en gel de ploacrilamida. Se transfiere a una membrana de nitrocelulosa y se realiza un enzimoinmunoensayo. La inmunohistoquímica puede detectar PrPcs en secciones de tejido embebido en parafina, fijado con formalina, usando varios pretratamientos. Entre éstos, el más simple y efectivo para la tinción de la proteína, así como de otros depósitos amiloides, es el tratamiento con 90-100% de ácido fórmico de secciones deparafinizadas 7. CONCLUSIONES Todas las enfermedades priónicas han sido reproducidas en modelos murinos. Hay evidencias científicas e investigaciones multiples en desarrollo que tratan de determinar si priones de otras proteínas intervienen en procesos neurodegenerativos como las enfermedades de Alzheimer, Parkinson, Huntington, Esclerosis lateral amiotrófica y otras. La proteina priónica normal (PrP) puede tener un lugar especial en el manejo de la cadena de eventos. PrPc es crucial para la propagación dentro del SNC, probablemente sea requerida también de sitios periféricos al SNC. Si esto se conforma, puede surgir una oportunidad para interferir con la diseminación de priones, y por lo tanto, para la prevención secundaria de encefalopatías, luego de la exposición a priones. Hay avances destacados en estos campos, lo cual hace vislumbrar medidas preventivas en un futuro cercano. 8. BIBLIOGRAFIA
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