SUMMARY

1) In this study, I.P.F. was the most common form of I.L.D., accounting for 39 % of all I.L.D. cases. 2) At any rate, among male subjects, the prevalence of I:P:F: was 30.31 100.000 and the incidence was 27.51 100.000Iyr. 3) Rates among females subjects were approximately half that of male subjects. 4) In this work we present our I.L.D>s experience and make a review of the literature. We can make an algorithm: A ) If by History, Physical Examination, Chest x-ray or Pulmonary Function test I.P.F is not suspected ( eg: sarcoidosis, cancer or infection ) the next study is a Transbronchial Biopsy with or without H.R.C.T.. B) But ifl.P.F. is suspected the next study is H.R.C.T.. Now is very important the predominant pattern.. In " Ground Glass ( < 25 % reticular pattern ) is indicated the Open Lung Biopsy. With D.I.P or N.S.I.P steroids are indicated. C) If the histological diagnosis is U:I:P, or the predominant ray pattern is reticular ( involving > 25% ofthe lung) the benefit of steroids (high doses) is not proven. Others option are: oxygen, immunosuppresive therapy and lung transplantation.

SIMBOLOGIA UTILIZADA EN ESTE ARTICULO

I.P.F= Fibrosis Pulmonar Idiopática.
D.I.P.= Neumonitis Intersticial Descamativa.
U.I.P. = Neumonitis Intersticial Usual.
N.S.I.P.= Neumonitis Intersticial Inespecífica.
I:L.D: = Enfermedad Pulmonar Intersticial.
E.P.I.D= Enfermedad Pulmonar Intersticial Difusa.
L.I.P.= Neumonitis Intersticial linfoidea.
H.R.C.T= Tomografía Axial Computarizada de Alta Resolución.
G.I.P. = Neumonitis Intersticial de Células Gigantes
A. R. = Artritis Reumatoide.
L.E.S. = Lupus Eritematoso Sistémico.
CREST= Calcinosis, Raynaud, Disfunción Esofágica, Esclerodactilia y Telangiectasias.( Una variable de Esclerosis Progresiva Sistémica ).
C.V.F = Capacidad Vital Forzada.
V.E.F.1 = Volumen Espirado Forzado en el Primer Segundo.
B.A.A.R. = Bacilos Acido- Alcohol Resistente.
B. K.= Bacilo de Koch.
P.P.D. = Tuberculina (Derivado Puro de Proteina ).
V.S.G. = Velocidad de Sedimentación Globular.
F.R. = Factor Reumatoideo.
A.N.A.= Anticuerpos Antinucleares.
D.N.A.= Acido Desóxirribonucleico.
R.N.A. = Acido Ribonucleico
S.M.I.R.N.A. = Anticuerpos contra el R.N.A. del Músculo Liso.
A.N.C.A.p. = Anticuerpos dirigidos contra mieloperoxidasa de los Neutrófilos con un patrón perinuclear.
A.N.C.A.c= Anticuerpos dirigidos contra una proteinasa 3 ( Mieloblastina ) localizada en los gránulos de los Neutrófilos y Monocitos en un patrón granular difuso.
H.I.V..= Virus de Inmunodeficiencia.
K CO= Capacidad de Difusión del Monóxido de Carbono dividido entre el Volumen Alveolar.
CO= Monóxido de Carbono.
B.I.P.= Neumonitis Intersticial con Bronquiolitis Obliterante.
B.O.O.P.= Neumonía en Organización con Bronquiolitis Obliterante ( Posiblemente idem a B.l.P.)
D.A.D.= Daño Alveolar Difuso.
E.G.O.= Exámen General de Orina.
P.S.A.= Prueba de Sensibilidad a Antibióticos.
A.F.C.= Alveolitis Fibrosante Criptogénica.
B.A.L = Lavado Bronquiolo-Alveolar
I.C.C,.= Insuficiencia CaRDÍACA congestiva.
T.A.C.= Tomografía Axial Computarizada.
T.P.= Tiempo de protrombina.
T.P.T= Tiempo parcial de tromboplastina.
V.D.R.L.= Veneral Disease Research Laboratory.
P.C.R.= Reacción en cadena de la polimerasa.
C-3= Componente 3 del complemento.
C-4= Componente 4 del complemento.
Ch-50= Componente hemolítico del complemento.
Ig-G= Inmunoglobulina-G.
Ig-M= Inmunoglobulina M.
E.C:O= Ultrasonido cardíaco.

DISCUSIÓN

Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas ( E.P.I.D. ) son un heterogéneo y poco frecuente grupo de enfermedades que comprende más de 180 entidades (18) caracterizadas por la inflamación crónica del intersticio pulmonar con acúmulo de macrófagos alveolares y neutrófilos en el tracto respiratorio inferior, lesionando el parénquima y llegando a producir en ocasiones fibrosis y destrucción de las unidades alveolo-capilares ( 1, 2 ) . De ellas, la Fibrosis Pulmonar Difusa Idiopática
(nomenclatura Norteamericana), también conocida como Alveolitis Fibrosante Criptogénica ( nomenclatura Británica) es la forma más frecuente ( 15). De hecho en la casuística presentada la Fibrosis Pulmonar Difusa Idiopática , con sus variantes, fue por mucho la causa más frecuente de la E.P.I.D., por lo que discusión recaerá en dicha entidad. La enfermedad parece ocurrir más en mujeres que en hombres.. El ámbito de edad es variable y habitualmente ( como en la serie actual) predominantemente en raza blanca, aunque la entidad se ha descrito en pacientes de raza negra ( 4, 25 ) . Ninguno de los pacientes tenían historia familiar de fibrosis pulmonar sin embargo se han descrito casos familiares ( 35 ).

Los síntomas más comunes son tos, disnea y pérdida de peso. La tos es seca o con poco esputo mucoide. La disnea de esfuerzos es progresiva en los casos no tratados y en los casos fatales. Aún en los casos tratados la evolución puede ser fulminante ( 48 ) . Son hallazgos menos frecuentes la astenia, adinamia, malestar general y el dolor torácico. Al exámen físico las crepitaciones se auscultan en mucho pacientes y las sibilancias en pocos. El hipocratismo digital es más frecuente en ciertas variantes como la U .I.P y menos frecuentes en otras ( 46) variantes. En la actual serie fue infrecuente el hipocratismo digital y no se encontró ningún caso de osteoartropatía hipertrófica pulmonar. Las anormalidades de laboratorio son mínimas e inespecíficas. Anemia leve, incremento en los marcadores de enfermedad sistémica V.S.G. o proteína C-reactiva ) y aumento inespecífico del factor reumatoideo y de anticuerpos antinucleares ( 15) puede observarse hasta en una 30% de los casos ( 7, 16 ), En ausencia de otros hallazgos de enfermedad sistémica, la presencia de auto-anticuerpos no implica la existencia de una enfermedad vascular, colagenopática o inmunológica de fondo. Los exámenes de función pulmonar que se realizaron mostraron la típica disfunción ventilatoria de tipo restrictivo con la reducción de volúmenes y capacidades que significan una disminución de la distensibilidad del pulmón ( 31 ) . Sin embargo los pacientes que fuman pueden tener una disfunción ventilatoria obstructiva agregada (32) . Es más, aún en no fumadores puede evidenciarse este fenómeno pues la inflamación y la fibrosis peribronquial pueden producir obstrucción al flujo aéreo particularmente de pequeña vía y atrape de gas ( 24 )

Las alteraciones del intercambio gaseoso pueden evidenciarse para dos pruebas: hipoxemia basal (por trastorno ventilación-perfusión pero que sobretodo empeora con el ejercicio ( lo opuesto a la respuesta fisiológica) debido a un aumento del gradiente alveolo-arterial de oxígeno ( 27 ) o una reducción en la capacidad de difusión del monóxido de carbón (más difícil de realizar en nuestro medio ). Como este estudio no solo valora la difusión de los gases através de la membrana alveolo-capilar, si no también el volumen alveolar ( K CO ) y la sangre capilar en Europa se le llama factor transferencia. En U.S.A capacidad de difusión (41 ). Es frecuente alcalosis respiratoria e hiperventilación no condicionada necesariamente por la hipoxemia sino por reflejos mecánicos del pulmón (por ejemplo el estímulo de receptores J en el intersticio pulmonar) ( 29 ). En el pulmón del estadio fnal hay hipercapnia y acidosis respiratoria ( 24). Las radiografías de toráx evidenciaron marcada similitud en muchos casos con sus distintos patrones ya conocidos: infiltrados reticulares, nodulares, reticulonodulares, mixtos, o en vidrio esmerilado. Sin embargo la radiografía de tórax es de poco valor en el diagnóstico etiológico de las enfermedades intersticiales y en el de la alveolitis fibrosante criptogénica ( 24 ) y de hecho se han reportado casos de diagnósticos probados por biopsia con estudios radiológicos normales (38). La ausencia de radiografías normales en la casuística analizada sugiere que el diagnóstico se hizo en estadíos relativamente avanzados. Otro problema con la radiografía de tórax en esta patología es que no es sensible ni específica para el seguimiento de la alveolitis, para detectar los estadíos tempranos de la enfermedad ni predice pronóstico ni respuesta a tratamiento ( 5, 22, 34 ) e incluso el cambio en la radiografía no correlaciona con el deterioro o mejoría clínica ( 34 ).

La fibrosis progresiva lleva a dilatación quística de los bronquíolos ( bronquioloectasias ) y distorsion y destrucción de paredes alveolares y la disminución de la distensibilidad del parénquima produce bronquiestasias por tracción lo cual se conoce como "panal de abeja" ("honeycombing"). Este patrón es el estadío final de muchas causas de E.P.I.D y si correlaciona con un daño severo e irreversible, con ausencia de respuesta a tratamiento y con mal pronóstico. Los tres pacientes que presentaron este patrón o hicieron un neumotórax o murieron antes de un mes después de realizado el diagnóstico. (19 ). La presencia de derrame pleural, adenopatías hiliares, bronco grama aéreo, o sombras confluentes sugieren un diagnóstico alterno o una complicación sobreagregada( 48). La T.A.C. de tórax puede ser de ayuda en delinear la localización de las anormalidades en pacientes con E.P.I.D., particularmente en fibrosis pulmonar intersticial ( 6 ) como puede verse en la tabla 9 da las 27 TA.C.s anormales de la casuística. Aunque en la misma no se dispone de H.R.C:T esta ya había sido introducida en 1985. (30) y actualmente ya se dispone no solo de manera anecdótica, sino rutinaria en el Servicio de Radiología del Hospital San Juan de Dios. Los signos en H.R.C.T. que indican la presencia de fibrosis son: engrosamiento de la septa interlobular, opacidades lineares irregulares, , espacios aéreos quísticos, opacidades nodulares o en " vidrio esmerilado" y consolidación de espacio aéreo ( 26 ). Aunque algunos estudios sugieren que el aspecto de " vidrio esmerilado" correlaciona con" alveolitis activa" y el patrón reticular con fibrosis (7) realmente es el patrón fibrótico el que da información pronóstica de más ayuda. Por ejemplo si fibrosis (H.R.C.T.) compromete más del 25 % de ambos pulmones el pronóstico es pésimo y progresará a pesar de tratamiento, pero si el patrón radiológico predominante ( H.R.C.T. ) es de " vidrio esmerilado " ( el cual puede aparecer en cualquiera de las 5 variantes histológicas de neumonitis intersticial idiopática) el paciente podría beneficiarse de obtener más información particularmente a travez de una biopsia de pulmón a cielo abierto ( 7 ).

Otras técnicas como gamagrafía con galio o lavado bronquiolo-alveolar ( B.A.L. ) se han utilizado para estudiar pacientes con E.P.I.D. (39, 42 ). Aunque son importantes para efectos de estudio y de investigación de los mecanismos de inflamación pulmonar hay poca evidencia de que muestren información práctica adicional para el diagnóstico, monitoreo de actividad o predicción de respuesta al tratamiento. ( 48 ). De la clasificación histológica original de Liebow ( 14 ) a la actual han ocurrido algunos cambios importantes. Por ejemplo, la L.I.P. es actualmente considerada un desórden linfoproliferativo y la G.I.P. está clasificada como una Neumoconiosis producida por exposición a aleaciones de metales pesados, de tal manera que han sido excluidas de las neumonitis intersticiales idiopáticas y la B.I.P. posiblemente corresponda a la B.O.O.P de la clasificación actual ( 17 ). Esta incluye las Neumonitis Intersticiales Idiopáticas y contempla 5 grupos. La U .I.P. que es para la que debe reservarse el sinónimo de Fibrosis Pulmonar Difusa Idiopática, la D.I.P, La B:O:O:P:. El D.A.D. que debe reservarse para el daño alveolar difuso solo IDIOPATICO y la N.S.I.P. con su patrón fibrótico o celular ( 45). Esta clasificación histológica es muy reciente y evidentemente nuestro trabajo no la contempla pues es una casuística iniciada muchos años atrás y terminada recientemente. Por ello se respetó la descripción histológica original. La idea de parte de los autores es re-revisar las biopsias y re-clasificadas de acuerdo a esta nueva perspectiva. Sería deseable que en todo paciente con sospecha de neumonitis intersticial idiopática se tuviese diagnóstico histológico, pero parece que no siempre es necesario.Si el diagnóstico clínico y radiológico sugieren fuertemente U.I.P el diagnóstico histológico no se necesita pues con o sin histología la respuesta al tratamiento será mala. Pero si no sugiere U.I.P. es muy importante la histología pues tanto D.I.P., NS.IP D.A.D. pueden tener mejor respuesta ( aunque variable entre ellos) que U.I.P. al tratamiento.(7).

Un aspecto obligado a discutir es el papel de la biopsia transbronquial en el diagnóstico de E.P.I.D., máxime que este fue el procedimiento más utilizado en la casuística en discusión.. Gross y Hunninghake ( 48 ) consideran que le procedimiento de elección es la toracotomía o la técnica menos agresiva que es la toracoscopía asistida por video. La H.R.C.T. dirige al cirujano a regiones anormales específicas ( 33 ). Otro hecho importante es que la clasificación reciente de las neumonitis intersticiales requiere biopsia de pulmón a cielo abierto ( 45 ). Desde esta perspectiva pareciera que la clasificación requiere de más tejido del que da una biopsia transbronquial ( 45 ). Sin embargo de cara a enfrentar una E.P.I.D. la biopsia tranbronquial es razonablemente buena para detectar infección, malignidad y sarcoidosis ( 23, 40 ) y rechazo agudo de transplante ( 23 ) y es controversial su valor en D.I.P.. Definitivamente no es de ayuda en U.I.P. ( 23 ). De cara a una E.P.I.D . una, dos o tres biopsias transbronquiales pueden ser de ayuda en descartar infección, malignidad ( primaria o metastásica ), sarcoidosis, infiltración eosinofílica pulmonar y si los hallazgos son inespecíficos justificar así una biopsia a cielo abierto por toracotomía o toracoscopía . Dado que en el Hospital San Juan de Dios es difícil internar pacientes para procedimientos diagnósticos y cuando están ingresados la realización de la biopsia es lenta y tardía, y de que la biopsia transbronquial es tan inocua que incluso puede hacerse ambulatoriamente, pareciera, en NUESTRO MEDIO, una aproximación práctica a la E.P.I.D. Los pacientes que pueden responder a la terapia son aquellos que en la H.R:C. T. o en la biopsia tengan mínima a moderada fibrosis, independientemente del diagnóstico de clasificación, y los que tengan severa fibrosis como U:I:P. O " panal de abeja" mejoraran ( 48 ) .

En términos muy generales neumonitis intersticiales de las enfermedades vasculares-colagenpatías, las neumonitis hipersensivas, las neumonías eosinofílica y las variantes de fibrosis pulmor difusa idiopática como D.I.P y  N..S.I.P. suelen tener algún grado de respuesta a los esteroides (7) , no así U.I.P donde los efectos secundarios de los esteroides en dosis altas pueden causar más daño que beneficio ( 7, 48 ) .De todas suertes en cada caso el paciete debe ser confrontado con respesto a riesgos y beneficios y ayuda a decidir. Los diversos esquemas de tratamiento, con sus dosis, están claramente definidos en la literatura ( 19 ). No se discute el uso de dosis bajas de esteroides más citotóxicos ( azithioprine, colchicina, ciclofosfamisda ) pues practicamente no se utilizaron en la serie que presentamos, pero son u alternativa terapéutica hoy en día (48). El transplante de pulmón es utópico para estos pacientes en nuestro medio ( 28) El pronóstico es muy variable dependiendo de la etiología. Sarcoidosis y neumonía eosinofílica tienen un excelente pronóstico ( 40 ), no así infiltración neoplásica del interstil (40). Dentro del grupo de las neumonitis intersticiales la respuesta global a esteroides ( mejoría de la C. V.F. después de un año de tratamiento de un 20 %) es apenas de un 20-25 % pero al separarar cambia un poco el panorama. Por ejemplo D.I.P. y  N.S.I:P tienen buen pronóstico no así U:I.P: ( 7, 48). Lamentablemente la U.I.P. es la variante más frecuente lo que explica el mal pronóstico general. ( 7) Las complicaciones mortales de la enfermedad son el " panal de abeja", la insuficiencia respiratoria refractaria, la hipertensión pulmonar con cor-pulmonale ( 20 % de los casos) y el neumotórax espontáneo ( 19) La patogénesis de la entidad había sido ya publicada en un número previo de la revista ( año 2001 ) .

APÉNDICE A.
El diagnóstico de los 13 casos de Patología Reumatológica, Inmunológica o Vasculítica se basó en:

A ) CRITERIOS CLINICOS.
Definidos por los médicos clínicos y especialistas en Reumatología e Inmunología ( que no conocían ni el trabajo ni el protocolo ). Los criterios articulares y osteomusculares u otros que califican son:

1 ) Eritema evanescente ( 1 ) .
2 ) Sinovitis ( 2 ) .
3 ) Nódulos subcutáneos. ( 1 ).
4 ) Hipertrofia sinovial ( 1 ).
5 ) Síndrome del tunel del carpo bilateral. ( 1 ).
6 ) Dolor de articulaciones distales ( 1 ).
7 ) Flogosis articular en rodillas, muñecas, tobillos y fiebre y eritema nodoso ( Síndrome de Lofgren) ( 1 ).
8 ) Calcinosis, Raynaud, Disfunción Esofágica, Esclerodactilia y Telangiegtasias. ( 1 ).

B ) ESTUDIOS DE LABORATORIO.
Ello incluye hemograma completo, E.G.O., bacteriología de esputo y P.S.A., cuantificación de eosinófilos en sangre periférica, B.A.A.R, en esputo y aspirado bronquial; T.P. y T.PT.; Grupo y Rh.; V.I.H.; pruebas de función hepática, de función tiroidea, Nitrógeno Uréico y Creatinina. Aclaramiento de Creatinina.. Electrolito. Glicemia en ayunas, V.D.R.L, F.R., A.N:A C.L.E. Calcio y Fósforo sérico, Anti-D.N.A. doble banda, A.N.C.A p y A.N.C.A c, V.S.G. , P.C.R , anticuerpos antimicrosomales y antitiroglobulinas. Serología por hepatitis A y B , C3 y  C4, CH50, Anticoagulante lúpico, proteinograma, cuantificación de Inmunoglobulinas, Ig-G e Ig-M anticardiolipinas. Estudios bioquímicos, celulares y microbiológicos de líquido sinovial, fundamentalmente de rodilla. Coombs directo e indirecto.

C ) ESTUDIOS POR IMÁGENES.
Incluyen Radiografías de Tórax .T.A.C de tórax. Rx de senos paranasales . Ultrasonido de pelvis y esofagograma. E.C:O cardíaco, monitoreo Holter y gamagrafía de Tiroides.

D) ESTUDIOS HISTOLOGICOS.
Incluyen biopsias de senos paranasales, en casos de Granulomatosis de Wegener, biopsias de ganglios cervicales en casos de Sarcoidosis y de riñón en casos de Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo. Debe ser claro para el lector que los estudios mencionados abarcan la totalidad de los 13 casos. De ninguna manera significa que en todos los pacientes se realizaron todos los estudios. La cantidad y calidad de los mismos fue orientada de acuerdo a la sospecha clínica ( dicho sea de paso de altísima calidad en el Servicio de Reumatología del Hospital San Juan de Dios).

RESUMEN

1 ) I.P.F es la responsable del 39% de las causas de E.P.I.D
2 ) En el sexo masculino la prevalencia de I.P.F es de 30I 100.000 y la incidencia de 27.5I 100.000 sujetos por año..
3 ) En las mujeres ambos índices se reducen un 50%.
4 ) En este trabajo nosotras presentamos la experiencia con la entidad y se hace una revisión de la literatura.
5) Ambos elementos permiten afirmar lo siguiente:
A ) Si por la historia clínica, el exámen físico, la radiografía de Tórax convencional y las pruebas de función pulmonar la sospecha ante una E.P.I.D., no es de I.P.F. (se sospecha por ejemplo: sarcoidosis, cáncer o infección) la conducta es hacer biopsia transbronquial con o sin H.R.C.T.
B ) Si la sospecha es de I.P.F. debe realizarse H.R.C.T. y ver el patrón radiológico predominante. Si el patrón es de " vidrio esmerilado" debe hacerse biopsia de pulmón (preferiblemente por toracotomía o toracoscopía). Si el resultado histológico es de D.I.P o N.S.I.P la conducta es usar esteroides.
C ) Si la biopsia muestra U.I.P. o el patrón radiológico en H.C.R.T. es predominantemente reticular es dudoso el beneficio de dosis altas de esteroides como tratamiento único. Son alternativas dosis bajas combinada con inmunosupresores, oxígeno o transplante de pulmón.

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*       Médico Interno. Escuela de Medicina. Universidad de Costa Rica. 2001.
**      Internistas y Neumólogos. Laboratorio de Fisiopatología Respiratoria. Unidad de Cuidados Intensivos Respiratorios.
        Servicio de Emergencias Médicas ( 3 ). Servicio de Neumología, Hospital San Juan de Dios.
***    Internistas y Neumólogos. Laboratorio de Fisiopatología Respiratoria. Unidad de Cuidados Intensivos Respiratorios.
        Servicio de Emergencias Médicas ( 3 ). Servicio de Neumología, Hospital San Juan de Dios.
****   Médico-Patólogo. Jefe del Servicio de Anatomía Patológica. Hospital San Juan de Dios. Coordinador de la Cátedra de
        Patología de la Escuela de Medicina. Universidad de Costa Rica en el Hospital San Juan de Dios. Coordinador del
        Postgrado de Anatomía Patológica. CENDEISS
        Universidad de Costa Rica. Profesor" ad-honorem " del curso de Patología Neumológica del Postgrado de Neumología.
        Hospital San Juan de Dios
*****  Médico y Cirujano General. Residente de Anatomía Patológica.
        4to año .Sistema de Estudios de Postgrado . Universidad de Costa Rica. Hospital San Juan de Dios. 2001.