SUMMARY

This paper is the result of a experimental risk study of Baclofen used by means of intrathecal infusion. The evaluation took place in the fill up of the system and the right doses for succesful. We made a follow up of possible complications and the risks derived of same procedure during 52 months. Three of the patiens had meningiatis during the testing period. Alucination, agitation and exicting behavior were three patients, after taking out the total medication. Hipotonia, sleeping reactin,disphagia was present in two patients. Two more cases had dehiscencia of the healing incision. One case took out the catheter and another case had obstruction of the catheter. One pump did' n work anymore after being exposed to a metal detector.

INTRODUCCION

Uno de los campos mas interesantes, en el tratamiento de la epasticidad es el Baclofen intratecale. Existe suficiente evidencia clínica de los resultados positivos de este tratamiento. La importancia de la administración espinal de fármacos viene avalada por la aparición de mas de 100 artículos en los últimos 10 años probablemente porque a través de esta vía se alcanzan concentraciones en el LCR, de 1-100 veces superiores a las obtenidas por vía sistémica. Este trabajo contribuye a un conocimiento suficiente de las complicaciones y riesgos derivados de este sistema, tanto farmacológicas, Neurológicas y mecánicas.

MATERIAL Y METODOS

El propósito de este trabajo es averiguar las complicaciones del empleo de Baclofen intratecal en el tratamiento de la espasticidad, mediante bombas de infusión continua en enfermos sin respuesta a la medicación antiespastica oral, y como alternativa preferente a otras medidas terapéuticas. Los pacientes 14 varones y 9 mujeres fueron monitorizados a las dos semanas, al mes, cuatro meses, hasta un mínimo de dos años después del implante del sistema de infusión.

La edad de los pacientes osciló entre los 19 y 62 años, con una media de 39 años. La edad más frecuente de presentación es entre 50 y 56 años. El diagnóstico primario de los enfermos afectos de espasticidad severa es de esclerosis múltiple (EM) en 6, parálisis cerebral infantil (PCI) en 4, traumatismo medular (Tr. M) en 4, mielopatía cervical espondiloatrósica en 3, paraparesia espática idiaopática (PPEI) en 2, paraparesia espástica hereditaria (PPEH) en 2, y lesión cerebral difusa (LCD) en 2.

EN LA FASE DE PRUEBA: se introducía catéter en el espacio subaracnoideo lumbar, normalmente entre los espacios L3-4 y L4-5 que se ascendía hasta 5 cm en el canal medular. Después de tunelizar lateralmente el catéter, se conectaba a un reservorio que se alojaba subcutáneamente en hipocondrio. Por punción transcutánea del reservorio se administra el Baclofen.  En esta fase el Baclofen se diluía en suero Salino hasta alcanzar una concentración final de 10 microgramos por mil. En un grupo de enfermos se utilizó ensayo de tolerancia por medio de inyecciones aisladas de punción lumbar, la mayoría alcanzaron una dosis efectiva entre 50 y 75 microgramos/día. El efecto clínico se observó a partir de una hora de haber inyectado el fármaco.

SISTEMA DE INFUSIÓN: El sistema de infusión (modelo Synchromed Medtronic), es un sistema concebido para la administración y dosificación parenteral de fármacos de forma específica a través de una bomba de infusión implantable y de un catéter de administración.

BOMBA: La bomba (Synchromed, modelo 8611H), es un dispositivo totalmente implantable y programable, diseñado para la administración de fármacos por diferentes vías parenterales. Es programable, de forma no invasiva, para diferentes parámetros de administración y tiempo de administración. El reservorio del sistema puede rellenarse percutáneamente, utilizando una jeringa con una aguja hipodérmica. El sistema incorpora un filtro absoluto antibacteriano para la protección del fármaco en su recorrido entre el reservorio y la bomba peristáltica. La infusión del fármaco puede ser programado desde un mínimo de 0,004 ml/h., a un máximo de 0,9 ml/h.

CATÉTER Y ACCESORIOS NECESARIOS PARA LA APLICACIÓN DEL SISTEMA

Programador de control: El Programador (modelo 8810) se utiliza para programar, de forma no invasiva, la bomba y controlar la infusión del fármaco mediante transmisión por radiofrecuencia desde un ordenador externo, utilizando un dispositivo extracorporal que se coloca a unos 2 cm. De la piel que cubre la bomba de infusión.

Implantación del sistema: Los procedimientos quirúrgicos recomendados para la implantación del catéter intratecal y de la bomba, fueron aplicados durante el implante del sistema. La bomba se calentó adecuadamente hasta una temperatura de 37-39° C, en un baño de agua o solución salina, durante 15 minutos, antes de la implantación. Se debe, con el máximo cuidado, retirar la solución salina que se encuentra en el reservorio de la bomba, antes de proceder al rellenado de la misma
con la droga. Para determinar el volumen del líquido en el depósito, la bomba debe examinarse telemétricamente mediante el programador, y el volumen restante indicado debe desecharse del depósito. Se debe prestar especial atención en no introducir aire en el deposito durante la operación de vaciado/rellenado. Se recomienda proceder a esta acción mientras la bomba permanezca en el baño de agua o solución salina. Se registran los números de serie de la bomba y del catéter implantado, el
número de serie del programador, los datos de prescripción, situación del catéter, emplazamiento de la bomba, métodos de fijación y las complicaciones o problemas surgidos durante el acto quirúrgico. El catéter es introducido entre los espacios intervertebrales L1- 2, L2-3 o L3-4. La punta es avanzada 5-10 cms., quedando sublesional. La bomba se coloca abdominalmente en una bolsa subcutánea, a no más de 2.5 cms. De profundidad por debajo de la piel, y el catéter se tuneliza hasta la conexión de la bomba. En el momento de la implantación, no se carga más de 10 mI. De medicación, en el deposito de la bomba. La posición del catéter se comprueba radiográficamente, así como por el flujo de líquido cefalorraquídeo. La concentración máxima de Baclofen a colocar en el depósito, en el momento de la implantación, es no superior a 500 mcg/mI. La bomba se programa para suministrar al menos de 0'096 ml/24 horas (0'004 ml/h). El volumen de rellenado no fue superior a 18 mIs. Para evitar la sobrepresión del sistema Synchromed.

TIEMPO DE SEGUIMIENTO

El tiempo de seguimiento clínico y terapéutico de los pacientes desde la fase de prueba hasta la finalización del estudio osciló entre 12 y 52 meses, con una media de 33,82 meses.

RESULTADOS

Se produjo un caso de sobredósis en la fase de prueba por punción lumbar con un bolo de 300-600 g que fue administrado a un paciente. El paciente mostró un cuadro de somnolencia, hipotenia generalizada, hipotensión. Con disminución de la frecuencia respiratoria, llegando a entrar en fase estuporosa. El paciente no precisó UVI y se recuperó sin secuelas a las 24-36 horas.

Urticaria Generalizada: Sucedió en 3 pacientes, en uno de ellos precisó tratamiento antihistamínico.

Fenómeno de Rebote: Ocurrió en 3 de 8 pacientes que no recibieron el medicamento por falta de suministro, dos de ellos desarrollaron ansiedad, insomnio, y alucinaciones. Esto se produjo 42 horas después de acabarse el Baclofen y uno de ellos desarrolló agitación y ansiedad.

Infecciones: La contaminación de catéter ocurrió en tres pacientes. Los dos primeros en fase de prueba y está relacionado con la punción diaria del reservorio. El tercero tenía la bomba implantada. Se procedió a retirar el catéter intratecal ligando el cabo próximo a la bomba, 18 días después se observó una sepsis local alrededor del sistema que obligó su retirada.

Mecánicas: En 19 pacientes no se encontró una diferencia significativa entre el volumen residual real y el volumen según programador. Cuatro enfermos con volumen residual real 1.5, 3.8, 5, 8, mI y volumen leído 0, 0.4, 3.2y 1.8 respectivamente, esta diferencia no fue observada en todos los controles siguientes, se realizó cultivo de volumen residual en todos los pacientes que fueron negativos. En 2 pacientes se produjo dehiscencia de la incisión. En un paciente, desconexión del catéter y en otro la oclusión. Una bomba fue bloqueada al pasar el enfermo por un detector de metales en un comercio.

DISCUSIÓN

La utilidad de Baclofen para reducir los signos de espasticidad estábien documentada, y en la mayoría de los trabajos publicados (4-14) se han ofrecido datos relacionados con riesgos y complicaciones del sistema.

Sobredosis: Se produjo un caso de sobredosis en la fase de prueba por punción lumbar con un bolo de 300-600 g que fue administrado a un paciente. El paciente mostró un cuadro de somnolencia, hipotenia generalizada, hipotensión. Con disminución de la frecuencia respiratoria, llegando a entrar en fase estuporosa. El paciente no precisó UVI y se recuperó sin secuelas a las 24-36 horas En la serie de latash (8) se produjo un accidente de sobredósis al administrar un bolo de 200 g que provocó depresión respiratoria y coma. El paciente mejoró espontáneamente sin necesitar resucitación y cuidados intensivos. Lazorthes(8) dice que el Baclofen intratecal administrado a dosis altas puedo alterar la función motora voluntaria. Penn(5) describe una sobredosis de droga que sucedió en dos pacientes por alteración del mecanismo de acción de la bomba. Ello le llevó a regularizar mejor el tubo de la bomba y que la salida de la medicación no sea mayor a 5 g/hora. Consideramos interesante extendernos en la descripción de estos casos Estos dos casos de sobredosis mostraron los efectos de altas dosis de Baclofen intratecaI. Un enfermo recibió 1,5-2 mgr. Durante 3 horas y el otro 4 mgr. Durante 3 horas. El cuadro clínico fue similar consistiendo en fotofobia moderada. Debilidad en extremidades superiores que se presentó a los 30-60 minutos, seguido rápidamente de somnolencia y pérdida de conciencia. Ambos fueron ingresados e intubados por seguridad, aunque la respiración solamente había disminuído a 8-12 resp./min. Los pacientes se encontraron hipotónicos y no respondían al dolor profundo, con pupilas pequeñas y reactivas, la tensión y frecuencia cardíaca fueron normales. Los pacientes permanecieron en cama 24-36 horas. Se realizó una punción lumbar y el LCR mostró una concentración de 4.8, 211.3 mcg/ml en los dos respectivamente. Al 3^er día los pacientes fueron desintubados y a la semana volvieron a la misma sintomatología de antes del Baclofen. Los casos donde la bomba falló no se produjo lesión permanente. Al Producirse una sobredosis, Lazhortes(10) aconseja realizar una punción lumbar y retirar de 30 a 40 mI. Del LCR para reducir los efectos colaterales más rápidamente, así como la hidratación para aumentar la eliminación renal del Baclofen.

Taveira Da Silva(18). Este autor dice que el Baclofen puede producir depresión respiratoria al difundirse por áreas más rostrales del cerebro, hecho observado en sus estudios en gatos a dosis 32-56 mcg/día en cisterna magna. La fisostigmina administrada IV de 1 a 2 mg/ en 5 minutos puede contrarrestar los efectos centrales (Somnolencia, depresión respiratoria). Es por consiguiente antídoto parcialmente efectivo. Una comunicación personal de Müller Schewefe (13), en 1985 , que la fisostigmina dada IV revierte los efectos centrales del Baclofen, lo que podría dejadorlo disponible como antídoto. Sin embargo la fisostigmina tiene una vida media en el LCR corta y podría ser necesaria una inyección LV. de 1 mg cada 30 a 60 minutos. Recientemente un grupo de investigadores(6) ha descrito un antagonista específico de Baclofen, el Phaclofen que actúa periférica y centralmente. Otro grupo( 17) ha descrito la acción antagonista del ácido delta-aminovalérico en el SNC. Consideramos que los ensayos experimentales realizados hasta la fecha no han demostrado que exista ningún antagonista valido y eficaz en el caso de sobredósis de Baclofen.

Urticaria generalizada: Sucedió en 3 pacientes, en uno de ellos precisó tratamiento antihistamínico. Este tipo de reacción desapareció al año sin interrumpir el tratamiento. La urticaria no fue observada en publicaciones anteriores a nuestro estudio y puede estar relacionada con el fármaco. En estos casos un tratamiento antihistamínico puede superar esta fase.

Fenómeno de Rebote: Ocurrió en 3 de 8 pacientes que no recibieron el medicamento por falta de suministro, dos de ellos desarrollaron ansiedad, insomnio, y alucinaciones. Esto se produjo 42 horas después de acabarse el Baclofen y uno de ellos desarrolló agitación y ansiedad. Nosotros recomendamos el retiro paulatino de la droga, y si en algún paciente se ha retirado bruscamente, debe ser tratado con Baclofen oral y reinstalada le droga intratecal lo más pronto posible. El Fenómeno de Rebote fue observado por otros autores (3) que han utilizado Haloperidol como tratamiento de dicho fenómeno.

Fenómeno de tolerancia: Para Penn y Kroin (16) en una serie de 16 pacientes, la dosis efectiva promedio inicial se aumento de 150, 350 mcg/día con un rango (20-600) en los primeros meses. Muller et al(12) describe un aumento de dosis diaria promedio de 234 a 394 mcg/día.

Broseta (2) también manifiesta que puede existir fenómeno de tolerancia al Baclofen a partir de datos observados en su serie. Nosotros no compartímos la idea de Lazorthes(10) al expresar que las dosis efectivas se estabilizan a partir del 3^er mes. Ellos no han observado ningún fenómeno de tolerancia en su serie aunque la dosis efectiva promedio aumentó de 90a 150 mcg/día durante los primeros 3 meses, con un rango de valores individuales entre 26-500. Consideramos que el efecto del Baclofen decrece con el tiempo desde el punto de vista de eficacia clínica, y que con una pus de 2 semanas a un mes vuelve a actuar a la misma dosis anterior, hecho observado en nuestros pacientes ante la dificultad de obtener el fármaco.

Hipotonía, Disfagia y Somnolencia: Sucedió en dos enfermos a partir de los 36 y 18 meses, respectivamente, de tratamiento, a pesar de la disminución paulatina de la dosis. Estos casos no han sido observados en ninguna otra serie en la literatura.

Infecciones y complicaciones neurológicas: La contaminación de catéter ocurrió en tres pacientes. Los dos primeros en fase de prueba y estaban relacionados con la punción diaria del reservorio. El tercero tenía la bomba implantada. Se procedió a retirar el catéter intratecal ligando el cabo próximo a la bomba, 18 días después se observó una sepsis local alrededor del sistema que obligó su retirada. En estos casos recomendamos una retirada total del sistema una vez observada una infección relacionada con alguna parte del mismo. No se ha observado complicaciones neurológicas residuales en ningún paciente. En alguno pacientes con lesiones medulares existen dos datos de interés, por un lado, la atrofia de la musculatura abdominal, y por otro, alteraciones tróficas tisulares que pueden facilitar infección, dehiscencia e intolerancia de materiales.

Mecánicas: Cuatro enfermos mostraron diferencias significativas entre el volumen residual real y el volumen según programador. Esta diferencia no fue observada en todos los controles siguientes. No hemos encontrado en la literatura ninguna referencia sobre el tema. La dehiscencia de la herida sucedió en dos pacientes. En uno de ellos la bomba tuvo que ser recolocada de nuevo sin problemás. En un paciente se produjo la desconexión del catéter y en otro, la obstrucción, confirmada mediante estudio isotópico. Una bomba fue bloqueada al pasar el enfermo por un detector de metales en un comercio. En la serie de Penn(15) dos catéteres han sido desconectados y una bomba fallaba a los cuatro meses, y un paciente tuvo dehiscencia de la incisión. Nosotros consideramos que el tamaño de la bomba ha podido jugar un papel favorecedor en las desconexiones de catéteres y dehiscencias, sobre todo en enfermos delgados. El desarrollo de un sistema de menor tamaño sería beneficioso para el paciente y evitaría complicaciones costosas. A pesar de todo la infusión intratecal de Baclofen con un sistema implantable se ha mostrado como un procedimiento relativamente inocuo.

CONCLUSIÓN

La infusión intratecal de baclofen puede ser considerada la primera opción terapéutica en el tratamiento de la espasticidad. Es un método moderadamente invasivo, reversible y selectivo, que puede suprimir la hipertonía muscular e inhibir los reflejos mono y poli sinápticos sin modificar el movimiento voluntario residual. La infusión excesiva puede dar lugar a un cuadro caracterizado por hipotonía, somnolencia y en último caso depresión respiratoria, generalmente reversibles. Pueden experimentarse alucinaciones, inquietud y agitación por deprivación brusca del fármaco. Se han descrito efectos secundarios generalmente reversibles, debido al fármaco como adormecimiento, vértigo, fatiga, somnolencia, pérdida de conciencia, depresión respiratoria y cardiovascular. En nuestra serie la única complicación existente has sido la infección del dispositivo como consecuencia del proceso de implantación - rellenado. La dehiscencia y desconexiones derivadas del sistema podrían corregirse con bombas de menor tamaño y una técnica quirúrgica cuidadosa.

RESUMEN

El Presente trabajo refleja un estudio experimental del riesgo de Baclofen mediante infusión intratecal. Se llevó a cabo en 23 pacientes en la clínica de la concepción (fundación Giménez Díaz) Madrid. La evaluación del sistema de infusión se realizó a cada rellenado del dispositivo y se valoró al mismo tiempo la dosis eficaz, además se hizo un seguimiento de las posibles complicaciones y riesgos derivados del sistema a lo largo de 52 meses. Tres de los pacientes han tenido meningitis en la fase de prueba. Alucinaciones, agitación e inquietud en 3 como consecuencia de una deprivación brusca del fármaco. Hipotonia, somnolencia, disfagia en 2 pacientes por sobredosis en doce se produjo dehiscencia de la incisión. Un Paciente, desconexión del catéter y en otro la oclusión. Una bomba fue bloqueada al pasar el enfermo por un detector de metales en un comercio.

Palabras claves: Baclofen, Baclofen intratecal, Espasticidad, Bombas de infusión, Riesgos de Baclofen.

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*    Investigación realizada en la Fundación Giménez Díaz. Clínica de la Concepción, Madrid.
*    Servicio de Neurocirugía, Fundación Giménez Díaz. Madrid.
***  Neurosurgical Department Hammord. Hospital Saida, Lebanon, Fax: 00961-7-725833