SUMMARY

This is a review about phenomenon of apoptosis, its physiology and physiopathology and the relationship with necrosis. The relation with pathological process and with some diseases. The treatment and other possibilities of regulation and immunoregulation. lt is very important to know the futura of this phenomenon and the relation with other pathological processes.

INTRODUCCION

Término proveniente del griego para señalar el proceso de caída de las hojas o de los pétalos de las flores (19). El fenómeno se conoce desde hace muchas décadas y se describió formalmente en 1972 por Kerr y colaboradores. Se conoce como muerte celular programada (3, 18), lo que implica una activa participación celular en su propia muerte (11). Savill plantea que es un fenómeno para un rápido aclaramiento celular (14), a través de neutrófilos y granulocitos tóxicos en el riñón (14), también existen otros procesos como migración celular (quimiotaxis) y diferenciación celular (11). Histológica y bioquímicamente se caracteriza por encogimiento nuclear, condensación de cromatina, condensación de la matriz citoplasmática y de organelas, fragmentación del DNA internucleósomico (3, 22). Se detecta por la prueba TUNEL, cuya sensibilidad y especifidad se ha cuestionado, de tal forma que se deben interpretar los datos con cautela (12). Se activa por distintas vías a través de las caspazas, que son enzimas proteolítica con 12 miembros, y sirven con efectores del proceso apoptósico (19). Puede ser inducida por múltiples factores exógenos, tales como glutamina, iones calcio, radicales libres, otros factores proteicos, tales como Fas ligando, incluso como consecuencia de la liberación de sustancias excretadas por algunas células como pueden se algunas citokinas, óxido nítrico factor de necrosis tumoral a (11, 24). Las principales diferencia de la necrosis y apoptosis se anotan en el cuadro # 1:
 

La Apoptosis requiere de factores transcripcionales tales como c - myc, p53, Fos y Jun y Nur 77 (11).  Su alteración se ha implicado en dos procesos:
Si el proceso se inhibe, se acelera la sobrevida de células, con acumulación excesiva de células (Cáncer, desórdenes autoinmunes e infecciones virales) (18).  Si el proceso se acelera, disminuye la sobrevida celular y aparecen fenómenos degenerativos como SIDA, Alzheimer, Parkinson, Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), retinitis pigmentosa, epilepsia, daño cerebral por alcohol (18).

Desórdenes en donde la apoptosis se haya disminuida (18): Cáncer: El proceso de la carcinogénesis se divide en tres pasos:

1. Inicio.
2. Promoción.
3. Mantenimiento.

En cada paso está presente la apoptosis.

Autoinmunidad: La apoptosis es responsable de la remoción de linfocitos potencialmente autorreactivos, de tal forma que se encuentra apoptosis excesiva en LES, neuritis autoinmune, enfermedades desmielinizantes, y otras (18).
Complemento: El papel del complemento es paradójico, ya que mientras media activación inflamatoria, su deficiencia puede predisponer a enfermedades por complejos inmunes, particularmente glomerulonefritis por complejos inmunes (16).
Cáncer y apoptosis: Se demostrado el estímulo de la apoptosis, especialmente vía linfocitos T, a través de algunas sustancias como gangliósidos (15).
Inflamación: Se ha reportado que infecciones como las causadas por H. Pylori liberan sustancias reactivas con nitrógeno, llevando a daiño del DNA y aumentando el fenómeno apoptósico en las células epiteliales gástricas.  Igualmente se ha encontrado aclaramiento de neutrófilos sin liberación de mediadores inflamatorios en entidades pulmonares como el asma bronquial.
También se reporta propiedades antiinflamatorias de algunos medicarnentos vía inducción de la apoptosis, tales como corticosteroides, eritromicina, Anti inflamatorios no esteroidales (18).  La ciclosporina es un agente inmunosupresor que induce apoptosis de las células CD 4+ (18).

Otros desórdenes en donde la apoptosis es excesiva (18):
SIDA: En SIDA existe desbalance entre la relación en la mortalidad de células CD 4+ y su restablecimiento.
La sobrevida de las células CD 4+ está disminuida por aumento del fenómeno apoptósico (18).

Enfermedades neurodegenerativas (18):

Enfermedad de Alzheimer: Desorden neurodegenerativo en que hay acúmulo de B - amiloide en las neuronas.  Estas proteínas 6 - amiloide inducen apoptosis en las neuronas (El uso de levocarnitina inhibe la apoptosis en pacientes con enf. de Alzehimer).
Enfermedad de Parkinson: Desorden neurodegenerativo en que hay destrucción de neuronas dopaminérgicas de las vías nigroestríadas.  La pérdida de estas células ocurre vía inducción de la apoptosis . La selegilina, un inhibidor de la monoaminooxidasa reduce la apoptosis en las células PC - 12, pero no se extiende a los timocitos, razón por la cual tiene más efecto preventivo de la progresión de la enferinedad, en la Enfermedad de Parkinson se ha documentado que la levodopa induce apoptosis en neuronas catecolaminérgicas, de ahí que exista debate sobre cuando iniciarla (18).

El tratamiento con factores tróficos como el factor de crecimiento semejante a insulina o movilización de los radicales libres, como L - acetilcisteína reducen la apoptosis (18).
Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA): el un enigmático padecimiento fatal, caracterizado por consumo muscular progresivo, hasta llevar a falla respiratoria, sin reducir la capacidad intelectual, por lo que también se conoce como enfermedad de neurona motora, se hereda con un carácter autosómico dominante y la apoptosis es debida a radicales libres (18).
Degeneración retiniana asociada con retinitis pigmentosa ocurre como consecuencia de mutaciones en cualquiera de los tres fotorreceptores genéticos específicos: rodopsina, subunidad 8 del CGMP y el gene periferina, por apoptosis de los fotorreceptores (18).
Epilepsia: No es clasificado como un desorden neurodegenerativo, y se ha demostrado en modelos animales, su relación con la apoptosis (18).
Alcoholismo: Se asocia a daiño cerebral severo, pudiendo llevar a síndrome orgánico como la encefalopatía de Wernicke y la psicosis de Korsakoff.  Se ha observado que el etanol lleva a apoptosis de neuronas, basado en la respuesta a oligonucleótidos, igualmente en el síndrome de alcoholismo fetal, se ha demostrado inducción de apoptosis en la cresta neural del embrión en desarrollo (18).

Desórdenes hematológicos y apoptosis:

Anemia aplásica y síndrome mielodisplásico: Se asocian con aumento de la apoptosis de las progenitoras (18).

Apoptosis y enfermedades traumáticas:

En los últimos años, ha cobrado importancia la apoptosis secundaria a fenómenos traumáticos:
Se ha podido demostrar aumento de las células CD 95, entre 1 hora y cuatro semanas posteriores al trauma de médula espinal (24).  Después del trauma se dan fenómenos de apoptosis y necrosis, en donde el primero causa muerte en forma pasiva y fuera de control, mientras que en la apoptosis es un mecanismo fisiológico, altamente regulado y desarrollado en el ámbito genético, con participación propia de la célula.  La apoptosis en el Sistema Nervioso Central (SNC), puede afectar tanto a neuronas como a células de la glia (24).  Y no solo como anteriormente se consideraba, que lo que se daba era fundamentalmente un fenómeno de necrosis, hemorragia e isquemia secundaria, así como una reacción inflamatorio desencadenada en el sitio de la lesión (24).

Apoptosis y cardiopatía:

Se ha comprobado modelos celulares de hipertrofia cardiaca y insuficiencia cardiaca, sugiriendo que el estrés hemodinámico lleva a aumento de la tasa de apoptosis y fibrosis del miocito cardiaco, especialmente en pacientes con insuficiencia renal crónica y anemia (6).  También juega un papel crucial en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular (1), y en la placa aterosclerótica (9).

Apoptosis y daño a órganos:

El daño isquémico es clásicamente asociado a necrosis en el infarto del miocardio, las células alrededor del área infartada son hipóxicas y mueren lentamente como consecuencia de la activación de la apoptosis. Se ha sugerido que las células interpretan cualquier disturbio metabólico y se suicidan como respuesta al fenómeno isquémico. Desdichadamente la apoptosis ocurre como consecuencia de la terapia trombolítica, como consecuencia de la generación de radicales libres (24).

Enfermedades renales:

Se ha visto que el proceso apoptósico, interviene en algunas enfermedades renales: La apoptosis se ha visto relacionada en la resolución de fenómenos proliferativos renales (13), también en la fijación por parte de las células mesangiales del complemento o a través de receptores específicos para Ig A o Ig G y también se ha observado en la púrpura de Scholein Henoch y la glomerulonefritis posestreptócocica (2, 13, 14). En esta última entidad hay formación de complejos inmunes circulantes con afectación glomerular (14), así como activación de células pro inflamatorias mieloides, principalmente neutrófilos y monocitos / macrófagos, generación de quimioatracción de complemento y secreción local de quimioquinas, así como de células endoteliales (14). Glomeruloesclerosis focal y segmentaria: En donde se ha encontrado incremento del proceso apoptósico en áreas túbulo intersticiales (19), proliferación de las células endoteliales. Obstrucción urinaria: por activación de las caspasas, induciendo apoptosis de las células tubulares e intersticiales (19, 23). En la insuficiencia renal aguda, se ha demostrado apoptosis, aún cuando el fenómeno inicial sea diferente, así se ha encontrado en insuficiencia renal originada por endotoxinemia, cisplatino, HgCI2, doxorrubicina, ciclosporina, medio de contraste, gentamicina y otros (3). También en las células tubulares del síndrome hemolítico urémico mediado por la toxina Shiga (8, 17).

En el síndrome nefrótico inducido por puromicina, se ha observado apoptosis involucrada en el fenómeno regenerativo de la entidad (4). También se ha encontrado aumento de apoptosis en la nefropatía de los Balcanes, con afectación de túbulos, siendo fragmento PARP p85 un marcador de progresión de la enfermedad, en etapas tempranas (15). Igualmente se ha reportado aumento de la apoptosis en el síndrome antifosfolípido renal (20). Hay aumento de actividad apoptósica e hiperactividad del Sistema Renina Angiotensina en la glomeruloesclerosis y elevación de la presión arterial intraglomerular, que aparece posterior a la inhibición de la sintetasa de óxido nítrico en ratas espontáneamente hipertensivas, que puede ser prevenida por los calcio antagonistas (22), que también movilizan radicales libres. En la insuficiencia renal crónica, en tratamiento dialítico, se encuentra apoptosis de las glándulas paratiroideas, que puede ser inducida por altas dosis de calcitriol e hipercalcemia (7) o por clusterina, que inhibe el complejo de ataque a la membrana (11).

Drogas y apoptosis:

Finasteride: Reduce el tamaño prostático ya que se asocia a apoptosis de la glándula (18).
Datos semejantes se han observado con:
Carbimazole (Glándula tímica) (18).
Daño teratogénico inducido por drogas como los retinoides (18).
La cafeína: potencia el fenómeno de apoptosis en células tumorales, teofilina sobre células en leucemia linfocftica crónica (18).

Tratamiento del fenómeno apoptósico:

Se están utilizando en algunos estudios experimentales tales como bcl-2 que bloquean el fenómeno apoptósico, desarrollados por CD95 o el uso de anticuerpos anti - CD95 o la bcl - xL en Apoptosis inducida por diferentes mecanismos, también se puede inducir modulación de caspasas. Pareciera lógico aplicar estas medidas terapéuticas en las primeras 8 horas tras la lesión (1, 3, 11, 24). Los calcio antagonistas, que pueden prevenir la actividad apoptósica e hiperactividad del Sistema Renina Angiotensina en la glomeruloesclerosis y la elevación de la presión arterial intraglomerular, que aparece posterior a la inhibición de la sintetasa de óxido nítrico en ratas espontáneamente hipertensivas, prometen ser de utilidad en entidades asociadas a la apoptosis (22). Al igual que los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina y los - bloqueadores (1). El tacrolimus inhibe las señales de activación dependientes de calcio, así como los receptores de células T, la exocitosis mediada por genes de linfokinas, la trascripción de los genes de interleukina 2, así como las colonias estimulantes de macrófagos (10). También la manipulación genética representa una opción para modificar el proceso apoptósico (1).

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

El entendimiento del fenómeno de apoptosis brinda un mejor entendimiento de algunas entidades relacionadas con el mismo, así como nuevas opciones terapéuticas. Ha de seguirse de cerca la evolución de nuevos aspectos sobre este fenómeno.

RESUMEN

Se presenta una revisión sobre el fenómeno de Apoptosis, su fisiología y fisiopatología y la relación con necrosis. También su relación con procesos patológicos y con algunas enfermedades. El tratamiento y otras posibilidades de regulación y de innunoregulación. Es muy importante su seguimiento futuro y conocer su relación con otros procesos patológicos.

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* Servicio de Nefrología, Hospital Dr. R. A. Calderón Guardia.