GENÉTICA
 

EL SÍNDROME 5q
Revisión bibliográfica

 
V. Chacón Zamora* , M. Trejos**
 

Abstract

The 5q- syndrome was first describes by Van den Berghe et al in 1974 in three patients with refractory anemia and an intersticial deletion of the long arm of chromosome 5. The pathogenetic mechanism underlying the 5q-syndrome most probably involves the deletion of a tumor supressor gene on the long arm of chromosome 5. There is particular interest in the 5q-syndrome because of genes coding for hemopoietic growth factors or their receptors that are localized to the long arm of chromosome 5.

 

Introducción

Van Den Berghe et al (15) en 1974, describieron un desorden hematológico caracterizado por anemia refractaria con selecciones del cromosoma 5q, como una anormalidad cariotípica aislada de la médula ósea.  Seguidamente Sokal et al, describen los rasgos clínicos y hematológicos de estos pacientes.  Como rasgos generales, éstos presentaron anemia macrocítica, moderada leucopenia cómputo, normal o alto de plaquetas, médula con hipoplasia eritroide y cómputo de blastos menor del 20%.  Además, se observó que estos pacientes eran predominantemente femeninos y con un pronóstico favorable.  Todos estos rasgos   fueron comprendidos en el Síndrome 5q -. La selección de este cromosoma ha sido reportado en los Síndromes Mielodisplásicos (SMD) de todas las subclases del F.A.B. (grupo investigativo francés-americano-británico), en las leucemias agudas de novo (LMA) y en los síndromes mielodisplásicos secundarios a terapia citotóxica; ocasionalmente en enfermedades mieloproliferativos y raramente, en malignidades no mieloides.  Los pacientes clasificados con el Síndrome 5 q - en realidad pertenecen a las clasificaciones de anemia refractaria que es un subgrupo de los SMD que presentan la delección 5q -, selección del brazo largo del cromosoma 5 como anormalidad cariotípica aislada y no presentan anormalidades cariotípicas adicionales, salvo las alteraciones mencionadas anteriormente, con un buen pronóstico.  Ningún cuadro hematológico de los pacientes estudiados, durante el período de observación, se ha transformado en leucemia aguda.  Los SMD, cursan con hematopoyesis ineficaz, usualmente con una médula ósea normocelular o hipercelular.  Un subgrupo reducido de pacientes con este síndrome presentan una médula ósea hipocelular al momento de diagnóstico. Esto nos obliga a hacer el diagnóstico diferencial con anemia aplásica y leucemia aguda hipoplásica, se relaciona con el pronóstico del paciente, debido a que éstos progresan lentamente hacia leucemia mieloide aguda y tienen larga sobrevida, siempre que no se haya administrado terapia.

En 1974 Van den Berke y asociados (15) reportan un grupo de tres pacientes con selección del brazo largo del cromosoma 5 (5 q -); que manifestaban anemia refractaria con macrocitosis, cómputo de glóbulos blancos normal o leucopenia, cómputo de plaquetas normales o trombocitosis.  En médula ósea los hallazgos fueron variables, una característica importante fue la presencia numerosos megacariocitos con un lóbulo o un núcleo excéntrico y abundante citoplasma granular, lo que sugiere la presencia del síndrome 5 q -, asociado con sobrevida prolongada  (13, 15).  La anormalidad citogenética 5 q - es la más frecuente de las aberraciones cromosómicas de los SMD.  No todos los pacientes con esta anormalidad cromosómica tienen un síndrome que los caracterice y no todos disfrutan de sobrevida prolongada (6, 11).  La gran variedad de desórdenes hematológicos asociados con esta anormalidad, tienen su relación con el segmento del cromosoma 5 que se selecciona.  A nivel del cromosoma 5, en la selección 5 q -, es interesante la pérdida de por lo menos un alelo del CS Fl R que es un receptor del factor estimulante de colonias de macrófagos, o sea el oncogen fms, localizando sobre el 5q33.  El síndrome 5 q - tiene un pronóstico favorable y de bajo riesgo de transformación a leucemia aguda.  La sobrevida de pacientes con AR y selección del 5 q -, como anormalidad cariotípica aislada, es superior a la de otras anormalidades cariotípicas solas como las del cromosoma 7 y 8. Dewal et al y Larripa et al, (8) demostraron la presencia de cariotipos anormales sumados a la delección 5 q - ; con un pronóstico pobre y todos los pacientes presentaban cariotipos complejos que se transformaban posteriormente en leucemia.  La selección más comúnmente reportada es de la 5q 13 a 5q 33, esto fue sugerido por Perdersen y Jensen (14) , quienes sugieren que la selección mencionada se asocia con grupos etarios adultos y de preferencia femeninos.  En el síndrome 5 q-, la delección del cromosoma 5, incluye la selección de un gen tumor-supresor en el brazo largo de este cromosoma.  El interés particular en este síndrome estriba en el gran número de genes que se localizan en el brazo largo del cromosoma 5 y que codifican para factores de crecimiento o sus receptores.

 

Rasgos clínicos

Los pacientes con este síndrome poseen las siguientes características:
1. De preferencia de sexo femenino.
2. Anemia macrocítica
3. Leucopenia moderada
4. Cómputo normal o aumentado de plaquetas.
5. Megacariocitos hipolobulados en su mayoría.
6. Bajo riesgo de transformación leucémica.
7. Pronóstico favorable.
 

Pronóstico

El pronóstico favorable del síndrome 5 q - se refleja por la baja transformación a leucemia aguda con baja incidencia de infecciones y episodios hemorrágicos.  Van den Berghe et al (15), estiman que el 11% de los pacientes con el síndrome indicado se transforman a leucemia aguda; otros estudios reportan que no se encontraron casos clínicos de transformación a este tipo de leucemia.

 

Terapia

Los esteroides han mostrado una mejoría transitoria.  Se ha usado también piridoxina, andrógenos, terapia con danasol y ácido retinoico, pero no se obtuvieron beneficios efectivos.  La terapia de soporte es el tratamiento más apropiado y es el que se sugiere por el bajo rango de transformación a leucemia y por su pronóstico favorable.  La mayoría de pacientes requieren de transfusión sanguínea y otros son independientes de ella por muchos años.  Los pacientes con transformación leucémica se deben tratar de acuerdo a su edad y responden pobremente a la quimioterapia intensiva.

 

Etiología

Uno de los aspectos más sobresalientes en el síndrome 5 q - es el predominio del sexo femenino que es poco usual en los SMD y en leucemias en general.  Van den Berghe et al (14, 16) sugieren la presencia de un agente tóxico en el ambiente.  Rowley et al (12) manifiestan la asociación frecuente de anormalidades cromosómicas del 5 y 7 con estas malignidades. La mayor frecuencia de estos cariotipos anormales es causada por la monosomía 7 y la participación del cromosoma 5 en leucemias secundarias es relativamente modesta.  La proporción de pacientes con el síndrome 5 q - que se relacionan con los SMD primarios es más alta que su relación con los SMD secundarios.  Whang -Peng et al (17) asignan una frecuencia de estas anomalías en leucemias secundarias, del 10% y 5% respectivamente.

 

Citogenética

La selección 5 q - es la anormalidad cariótipica que con más frecuencia se observa en los SMD y en LMA (10).  Las selecciones son intersticiales o terminales.  Los puntos de ruptura más frecuentes son 5q 12-14 (punto de ruptura proximal) y el 5q 31-33 (punto de ruptura distal).


Bases moleculares

En el síndrome 5 q - han sido sujetas a extensas investigaciones.  En general, hay dos clases de genes asociados a tumores: los protooncogenes y los genes supresores de tumores.  La selección más frecuente es la del 5 (q 13; q33).

Muchos genes se incluyen en la selección 5 q-; el factor estimulante de colonias granulacíticas y macrófagos (CSF-2) se ve afectado en esta anormalidad (11), así como otros genes que codifican para las interleuquinas (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9), que estimulan la proliferación y diferenciación de los leucocitos y se localizan en el brazo largo del cromosoma 5. Otros genes asignados a la parte distal del 5 q, con función hematológica, incluye el Ag de superficie CD14, el factor de transcripción de Células T y el receptor de la trombina se pueden afectar también (12, 13, 14). Así mismo se localizan el gen APC y el gen mutante responsable de cáncer colorrectal (7) que son conocidos como tumores supresores.

Los 3 genes sujetos a más discusión en este síndrome son: EGR-1, IRF -1, y CSF -IR EL EGR- 1 es un gen inducido por mitógenos y es un regulador positivo de células en crecimiento, su pérdida induce al desarrollo de malignidades mieloides en una delección 5q - (16).  El gen IRF-1 posee actividad inhibitoria del crecimiento y actividad antioncogénica y es un gen tumor-supresor (9).  El gen CSF-IR codifica para el receptor CSF-1 que tiene un papel importante en la regulación del crecimiento de células mieloides.

 

Resumen

La historia natural de los SMD es muy diferente al Síndrome 5q -, lo que sugiere la presencia de diferentes anormalidades.  El buen pronóstico del síndrome 5q - y su rara transformación a LMA contrasta con el pobre pronóstico y la clínica agresiva de la AREB-T, SMD con terapia y LMA.  Las diferente mutaciones del gen localizado en la región 5q 31 o mutaciones adicionales en otra parte del genoma son las responsables de las diferentes manifestaciones fenotípicas de la selección 5q - en los desórdenes mieloides.


Bibliografía

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  6. Kerkhofs H, Hagemeijer A, Leeksma Ch, et al: The 5q- chromosome abnormality in haematological disorders: A colaborative study of 34 cases from the Netherlands.  Br.  J. Haematol. 52: 365-381, 1982.
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  8. Larripa 1 et al: Chromosome studies in human hematologic disease. 11.  Myelodysplastic syndromes.  Hematologic 72 339, 1987.
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  13. Sokol G, Michaux J L, Van den Berghe H et al: A new hematologic syndrome with a distinct karyotype: the 5qchromosome.  Blood 46: 519, 533, 1975.
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  15. Van den Berghe H, Cassiman JJ , David G, et al: Distinct hematological disorder with delection of long arm of N° 5 chromosome.  Nature (London) 251: 437-438, 1974.
  16. Van den Berghe H, Vermaelen K, Mecucci C, et al: The 5q- anomaly.  Cancer Genet Cytogenet 17: 189-255, 1985.
  17. Whang -Peng J, Young R C, Lee E C. Longo D L, et al: Cytogenetic studies in patients with secondary leukemia/dysmyelopoietic syndrome after different treatment modalities.  Blood 71: 403, 1988.

 
*  Laboratorio Clínico Hospital de Heredia, Servicio de Hematología.
** Laboratorio Clínico Hospital Calderón Guardia.