GENÉTICA
EL SÍNDROME 5q
Revisión bibliográfica
V. Chacón
Zamora* , M. Trejos**
Abstract
The 5q-
syndrome was first describes by Van den Berghe et al in 1974 in three patients
with refractory anemia and an intersticial deletion of the long arm of chromosome
5. The pathogenetic mechanism underlying the 5q-syndrome most probably involves
the deletion of a tumor supressor gene on the long arm of chromosome 5. There
is particular interest in the 5q-syndrome because of genes coding for hemopoietic
growth factors or their receptors that are localized to the long arm of chromosome
5.
Introducción
Van Den Berghe
et al (15) en 1974, describieron un desorden hematológico
caracterizado por anemia refractaria con selecciones del cromosoma 5q, como
una anormalidad cariotípica aislada de la médula ósea.
Seguidamente Sokal et al, describen los rasgos clínicos y hematológicos
de estos pacientes. Como rasgos generales, éstos presentaron
anemia macrocítica, moderada leucopenia cómputo, normal o alto
de plaquetas, médula con hipoplasia eritroide y cómputo de
blastos menor del 20%. Además, se observó que estos pacientes
eran predominantemente femeninos y con un pronóstico favorable.
Todos estos rasgos fueron comprendidos en el Síndrome
5q -. La selección de este cromosoma ha sido reportado en los Síndromes
Mielodisplásicos (SMD) de todas las subclases del F.A.B. (grupo investigativo
francés-americano-británico), en las leucemias agudas de novo
(LMA) y en los síndromes mielodisplásicos secundarios a terapia
citotóxica; ocasionalmente en enfermedades mieloproliferativos y
raramente, en malignidades no mieloides. Los pacientes clasificados
con el Síndrome 5 q - en realidad pertenecen a las clasificaciones
de anemia refractaria que es un subgrupo de los SMD que presentan la delección
5q -, selección del brazo largo del cromosoma 5 como anormalidad
cariotípica aislada y no presentan anormalidades cariotípicas
adicionales, salvo las alteraciones mencionadas anteriormente, con un buen
pronóstico. Ningún cuadro hematológico de los
pacientes estudiados, durante el período de observación, se
ha transformado en leucemia aguda. Los SMD, cursan con hematopoyesis
ineficaz, usualmente con una médula ósea normocelular o hipercelular.
Un subgrupo reducido de pacientes con este síndrome presentan una
médula ósea hipocelular al momento de diagnóstico. Esto
nos obliga a hacer el diagnóstico diferencial con anemia aplásica
y leucemia aguda hipoplásica, se relaciona con el pronóstico
del paciente, debido a que éstos progresan lentamente hacia leucemia
mieloide aguda y tienen larga sobrevida, siempre que no se haya administrado
terapia.
En 1974
Van den Berke y asociados (15) reportan un grupo de tres
pacientes con selección del brazo largo del cromosoma 5 (5 q -);
que manifestaban anemia refractaria con macrocitosis, cómputo de
glóbulos blancos normal o leucopenia, cómputo de plaquetas
normales o trombocitosis. En médula ósea los hallazgos
fueron variables, una característica importante fue la presencia
numerosos megacariocitos con un lóbulo o un núcleo excéntrico
y abundante citoplasma granular, lo que sugiere la presencia del síndrome
5 q -, asociado con sobrevida prolongada (13, 15). La anormalidad citogenética 5 q - es la
más frecuente de las aberraciones cromosómicas de los SMD.
No todos los pacientes con esta anormalidad cromosómica tienen un
síndrome que los caracterice y no todos disfrutan de sobrevida prolongada
(6, 11). La gran variedad de desórdenes
hematológicos asociados con esta anormalidad, tienen su relación
con el segmento del cromosoma 5 que se selecciona. A nivel del cromosoma
5, en la selección 5 q -, es interesante la pérdida de por
lo menos un alelo del CS Fl R que es un receptor del factor estimulante de
colonias de macrófagos, o sea el oncogen fms, localizando sobre el
5q33. El síndrome 5 q - tiene un pronóstico favorable
y de bajo riesgo de transformación a leucemia aguda. La sobrevida
de pacientes con AR y selección del 5 q -, como anormalidad cariotípica
aislada, es superior a la de otras anormalidades cariotípicas solas
como las del cromosoma 7 y 8. Dewal et al y Larripa et al, (8) demostraron la presencia de cariotipos anormales sumados
a la delección 5 q - ; con un pronóstico pobre y todos los pacientes
presentaban cariotipos complejos que se transformaban posteriormente en leucemia.
La selección más comúnmente reportada es de la 5q 13
a 5q 33, esto fue sugerido por Perdersen y Jensen (14)
, quienes sugieren que la selección mencionada se asocia con grupos
etarios adultos y de preferencia femeninos. En el síndrome
5 q-, la delección del cromosoma 5, incluye la selección de
un gen tumor-supresor en el brazo largo de este cromosoma. El interés
particular en este síndrome estriba en el gran número de genes
que se localizan en el brazo largo del cromosoma 5 y que codifican para factores
de crecimiento o sus receptores.
Rasgos clínicos
Los pacientes con este síndrome
poseen las siguientes características:
1. De preferencia de sexo
femenino.
2. Anemia macrocítica
3. Leucopenia moderada
4. Cómputo normal o
aumentado de plaquetas.
5. Megacariocitos hipolobulados
en su mayoría.
6. Bajo riesgo de transformación
leucémica.
7. Pronóstico favorable.
Pronóstico
El pronóstico
favorable del síndrome 5 q - se refleja por la baja transformación
a leucemia aguda con baja incidencia de infecciones y episodios hemorrágicos.
Van den Berghe et al (15), estiman que el 11% de los pacientes
con el síndrome indicado se transforman a leucemia aguda; otros estudios
reportan que no se encontraron casos clínicos de transformación
a este tipo de leucemia.
Terapia
Los esteroides
han mostrado una mejoría transitoria. Se ha usado también
piridoxina, andrógenos, terapia con danasol y ácido retinoico,
pero no se obtuvieron beneficios efectivos. La terapia de soporte
es el tratamiento más apropiado y es el que se sugiere por el bajo
rango de transformación a leucemia y por su pronóstico favorable.
La mayoría de pacientes requieren de transfusión sanguínea
y otros son independientes de ella por muchos años. Los pacientes
con transformación leucémica se deben tratar de acuerdo a
su edad y responden pobremente a la quimioterapia intensiva.
Etiología
Uno de
los aspectos más sobresalientes en el síndrome 5 q - es el
predominio del sexo femenino que es poco usual en los SMD y en leucemias
en general. Van den Berghe et al (14, 16) sugieren la presencia de un agente tóxico en
el ambiente. Rowley et al (12) manifiestan la asociación
frecuente de anormalidades cromosómicas del 5 y 7 con estas malignidades.
La mayor frecuencia de estos cariotipos anormales es causada por la monosomía
7 y la participación del cromosoma 5 en leucemias secundarias es relativamente
modesta. La proporción de pacientes con el síndrome 5
q - que se relacionan con los SMD primarios es más alta que su relación
con los SMD secundarios. Whang -Peng et al (17)
asignan una frecuencia de estas anomalías en leucemias secundarias,
del 10% y 5% respectivamente.
Citogenética
La selección
5 q - es la anormalidad cariótipica que con más frecuencia
se observa en los SMD y en LMA (10). Las selecciones
son intersticiales o terminales. Los puntos de ruptura más
frecuentes son 5q 12-14 (punto de ruptura proximal) y el 5q 31-33 (punto
de ruptura distal).
Bases moleculares
En el síndrome
5 q - han sido sujetas a extensas investigaciones. En general, hay
dos clases de genes asociados a tumores: los protooncogenes y los genes supresores
de tumores. La selección más frecuente es la del 5 (q
13; q33).
Muchos genes
se incluyen en la selección 5 q-; el factor estimulante de colonias
granulacíticas y macrófagos (CSF-2) se ve afectado en esta
anormalidad (11), así como otros genes que codifican
para las interleuquinas (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9), que estimulan la proliferación
y diferenciación de los leucocitos y se localizan en el brazo largo
del cromosoma 5. Otros genes asignados a la parte distal del 5 q, con función
hematológica, incluye el Ag de superficie CD14, el factor de transcripción
de Células T y el receptor de la trombina se pueden afectar también
(12, 13, 14). Así
mismo se localizan el gen APC y el gen mutante responsable de cáncer
colorrectal (7) que son conocidos como tumores supresores.
Los 3 genes
sujetos a más discusión en este síndrome son: EGR-1,
IRF -1, y CSF -IR EL EGR- 1 es un gen inducido por mitógenos y es
un regulador positivo de células en crecimiento, su pérdida
induce al desarrollo de malignidades mieloides en una delección 5q
- (16). El gen IRF-1 posee actividad inhibitoria
del crecimiento y actividad antioncogénica y es un gen tumor-supresor
(9). El gen CSF-IR codifica para el receptor CSF-1
que tiene un papel importante en la regulación del crecimiento de
células mieloides.
Resumen
La historia
natural de los SMD es muy diferente al Síndrome 5q -, lo que sugiere
la presencia de diferentes anormalidades. El buen pronóstico
del síndrome 5q - y su rara transformación a LMA contrasta
con el pobre pronóstico y la clínica agresiva de la AREB-T,
SMD con terapia y LMA. Las diferente mutaciones del gen localizado
en la región 5q 31 o mutaciones adicionales en otra parte del genoma
son las responsables de las diferentes manifestaciones fenotípicas
de la selección 5q - en los desórdenes mieloides.
Bibliografía
- Bahow
- WF et al: Chromosomal assignment of the human thrombin receptor gene: localization
to region q13 of chromosome 5. Blood 82 (5), 1993.
- Gibson
S et al: identification cloning and characterization of a novel human T-
cell -specific tyrosine kinasa located at the hematolopoietin complex on chromosome
5q. Blood 82: 1561, 1993.
- Goyert
S M, et al: The CD 14 monocyte diferentiation antigen maps to a region enconding
growth factors and receptors. Sciencie 239:497, 1988.
- Harada
H et al: Anti -oncogenic and oncogenic potentials of interferon regulatory
factors -1 and 2. Science 259: 971, 1993 .
- Huebner
K et al: The human gene econding GM -CSF is at 5q 21-q32, the chromosome
region deleted in the 5q anomaly. Science 230: 1282, 1985.
- Kerkhofs
H, Hagemeijer A, Leeksma Ch, et al: The 5q- chromosome abnormality in haematological
disorders: A colaborative study of 34 cases from the Netherlands. Br.
J. Haematol. 52: 365-381, 1982.
- Kinsler
K W et al: Identification of a gene located at Chromosome 5q 21 that is mutated
in colorectal cancers. Science 251: 1366, 1991.
- Larripa
1 et al: Chromosome studies in human hematologic disease. 11. Myelodysplastic
syndromes. Hematologic 72 339, 1987.
- Le
Beau M M et al: Cytogenetic and molecular delineation of the smallest commonly
deleted region of chromosome 5 in malignant myeloid diseases. Proc
Natl Acad Sci. U.S.A. 90: 5484, 1993.
- Mitelman
F: Catalog of Chromosome Aberration in Cancer, ed 4. New York, Wiley, Liss,
1991.
- Pedersen
B, Jensen L M: Clinical and pronostic implications of chromosome 5q delections:
96 high resolution studied patients. Leukemia 5: 566 -573. 1991.
- Rowley
J D, Golomb H M, Vardiman J W: Nonrandom chromosome abnormalities in acute
leukemia and dysmyelopoietic syndromes in patients with previously treated
malignant disease. Blood 58: 759, 1981.
- Sokol
G, Michaux J L, Van den Berghe H et al: A new hematologic syndrome with a
distinct karyotype: the 5qchromosome. Blood 46: 519, 533, 1975.
- Van
den Berghe H et al: Chromosome analysis in 2 unusual malignant blood disorders
presumably induced by benzene. Blood 53: 558, 1979.
- Van
den Berghe H, Cassiman JJ , David G, et al: Distinct hematological disorder
with delection of long arm of N° 5 chromosome. Nature (London) 251:
437-438, 1974.
- Van
den Berghe H, Vermaelen K, Mecucci C, et al: The 5q- anomaly. Cancer
Genet Cytogenet 17: 189-255, 1985.
- Whang
-Peng J, Young R C, Lee E C. Longo D L, et al: Cytogenetic studies in patients
with secondary leukemia/dysmyelopoietic syndrome after different treatment
modalities. Blood 71: 403, 1988.
* Laboratorio Clínico Hospital
de Heredia, Servicio de Hematología.
** Laboratorio Clínico Hospital Calderón
Guardia.