NEUMOLOGÍA

 
ENFERMEDAD PULMONAR
INTERSTICIAL DIFUSA
(Segunda Parte)
 
 
Vanessa Villalobos Villalobos*, Alcibey Alvarado González**
 
 

Summary

The following work on the subject is a review of information about the etiology and inmunopathogenesis, still controversial, of idiopathic pulmonary fibrosis.

To attain knowledge of the etiology, first, an allusion will be made on the roll that different cells, mainly neutrophils and macrophages, play as mediators of pulmonary parenchyma damage through different immunological mechanisms and the roll of chemotactic factors, lymphokines and growth factors will be emphasized.

Besides, based on data found by electronic microscopy, the additional mechanisms responsable of the interstitial thickening: partial or total alveolar collapse and apposition of the alveolar septa, incorporation of intraalveolar exudates into the alveolar septa; will be explained.

Last, because of space reasons, only a short review on the pathogenesis of sarcoidosis and pulmonary eosinophilia, will be made; because on further publication, as continuation of this work, cases of interstitial pulmonary disease reports some of these entities
 

Palabras claves:
ETIOLOGÍA
PATOGÉNESIS
FIBROSIS PULMONAR
INTERSTICIAL
SARCOIDOSIS
NEUMONÍA EOSINOFÍLICA
 
Key words
ETIOLOGY
PATHOGENESIS
INTERSTITIAL PULMONARY
FIBROSIS
SARCOIDOSIS
EOSINOPHILIC PNEUMONIA.

Resumen de Inmunopatogénesis de Fibrosis Pulmonar:

Son varios los motivos que han hecho pensar que la alveolitis fibrosante tiene una base inmunológica, aunque el agente causal inicial no se haya establecido:
 
a) La presencia a menudo de hiperglobulinemia, de factor reumatoide, de anticuerpos antinuclear y de anticuerpos dirigidos en contra de los consituyentes pulmonares en estos pacientes, inclusive en aquellos con aveolitis fibrosante no asociados a enfermedades sistémicas.
b) La presencia de complejos inmunes en el suero y ocasionalmente en la pared de los capilares pulmonares, sobre todo en estadios tempranos, en aquellos con aveolitis fibrosante.

Macrófagos
Los macrófagos activados secretan:
- Factores quimiotácticos para neutrófilos.
- Factores que estimulan la actividad secretora de fibroblastos y Neutrófilos.
- Proteasas y radicales tóxicos-de oxígeno e hidroxilos al igual que los neutrófilos.
 
Mastocitos
Con la ayuda de tinciones apropiadas se ha visto que estas células son numerosas en el tejido intersticial y con la ayuda de la microscopia electrónica se ha demostrado que los mastocitos se encuentran en aposición a los fibroblastos al igual que las células epiteliales en regeneración, para proporcionar estimulación adicional.
 
Linfocitos
La célula predominante en el intersticio a pacientes con alveolitis fibrosante, es el linfocito, el cual puede ser T colaborador (T4). como T supresor / citotóxico (T8).  Además, la Il-4 y la IL-5 predominan sugiriendo una respuesta de tipo TH 2 (3), pese a que en otros estudios la respuesta THI fue la vinculada con la aparición de inflamación pulmonar progresiva llevando al paciente a fibrosis pulmonar. (1)
 
Células epiteliales alveolares
Las células epiteliales podrían ser reconocidas como autoantígenos por las células T citotóxicos al mostrar expresión aberrante del antígeno HLA-DR.  Por otra parte, la proliferación epitelial regenerativa vista al microscopio de luz como metaplasia cuboidal, común en todas las etapas de la enfermedad, podría jugar un papel muy importante en la patogénesis de esta entidad puesto que dicho epitelio libera endotelina y factores fibrogénicos como el TNF-A y TGF-B.  Además, también se han descrito contactos directos entre las células epiteliales y elementos del intersticio como los fibroblastos, a través de deficiencias encontradas a lo largo de la membrana basal, facilitándose de ésta manera el paso de cualquier mensaje epitelial al tejido conectivo.  La pérdida del epitelio y la deficiencia de surfactante secundaria, puede ayudar a explicar el colapso focal de los alveólos con aposición de las membranas basases denudadas descrita en el síndrome de Hamman-Rich y el daño alveolar difuso.  La regeneración epitelial que cubre los orificios de los alveólos colapsados, lleva a una pérdida permanente de los alveólos, proceso de reparación pulmonar conocido como induración atelectásica.  Ocasionalmente, las membranas basales epiteliales se cubren con fibrina en el daño alveolar difuso, síndrome de Hamnan-Rich y durante las exacerbaciones de los casos más crónicos.  La incorporación de la fibrina en el intersticio y su organización es otro proceso por el cual se puede desarrollar fibrosis intersticial.
 
El endotelio capilar
El daño endotelial, el edema intersticial y la fenestración del endotelio que se regenera se observan en la microscopia electrónica.  Dicho daño endotelial promueve el edema intersticial al tornarse crónico y contribuye a la fibrosis intersticial (8). La base autoinmune de la UIP esta mejor establecida que para la DIP.  La DIP probablemente está más relacionada con la bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad intersticial pulmonar vista en fumadores de cigarrillos y considerada anteriormente.
 
 
Sarcoidosis

Patogénesis
La peculiar reacción tisular granulomatosa propia de la Sarcoidosis sugiere que debe existir un antígeno persistente, probablemente escasamente degradable que inicie el proceso inmnológico activo, que puede resolverse espontáneamente o progresar a la formación de granulomas, los cuales junto con la alveolitis pueden causar daño al parénquima pulmonar y llevar a la fibrosis pulmonar (1), (Fig. 1). Después del estímulo antígenico se da activación de los macrófagos locales y de las células T, por lo que van a secretar IL1 e IL-2 respectivamente.  La liberación de estos mediadores tiene dos objetivos:

a) La estimulación de la proliferación de células T a nivel local.
b) El reclutamiento de células T provenientes de la sangre periférica.

El reclutamiento de células T a nivel pulmonar podría explicar la Tlinfopenia usualmente asociada a este desorden, y el probable gradiente de actividad quimiotáctica de monocitos entre el pulmón y la sangre periférico.  El papel de las células T en la formación de la reacción granulomatosa es de vital importancia puesto que éstas van a ser las responsables de atraer al pulmón los monocitos provenientes de la sangre periférica a través de la liberación del factor quimiotáctico de monocitos, de la activación de estas células a través de la liberación del interferón -gamma, de la inmovilización de los macrófagos en la zona de la inflamación a través de la liberación del factor inhibitorio de la migración de los macrófagos y de la diferenciación de las células B en células secretoras de inmunoglobulinas (25), (Fig. 2). El macrófago desempeña un papel clave en la inflamación crónica debido a la gran cantidad de sustancias biológicamente activas que puede producir, algunas de las cuales son tóxicas para las células.  Los estudios morfológicos de las biopsias de pulmón de macrófagos involucrados especialmente en la formación de granulomas, sugieren que estos están activos porque:

a. Se produce un incremento en la capacidad de las células para liberar radicales tóxicos de oxígeno así como enzimas microbicidas.
b. Los macrófagos alveolares de pacientes con sarcoidosis activa liberan interleukina 1 de manera espontánea.
c. Los macrófagos alveolares de pacientes con sarcoidosis tienen una capacidad incrementada de interactuar con el sistema de coagulación fibrinolítico.

Modulación de la enfermedad en pacientes con sarcoidosis.

Linfocitos T.

El proceso de formación de granulomas está modulado por la presencia de linfocitos T (10). Por ejemplo, en modelos animales se ha demostrado que los linfocitos T colaboradores que tienden a ampliar las respuestas celulares inmunes predominan en las etapas tempranas o de sarcoidosis activa mientras que, los linfocitos T supresores que tienen un efecto opuesto a los anteriores predominan en pacientes con enfermedad inactiva o estable.
Fig. 1 Patogénesis de la formación del granuloma.  Un estímulo (el cual puede ser un antígeno) activa a los macrófagos para liberar interleukina-1, y a las células-T para liberar interleukina-2.  La liberación de estos mediadores produce la acumulación de células-T activas en el pulmón al estimular la proliferación local de las mismas y la quimiotaxis de células-T sanguíneas.  Las células-T activadas que están presentes en el pulmón regulan la formación del granuloma por medio de la secreción de otras linfokinas, como el Factor Quimiotáctico para Monocitos el cual atrae monocitos al pulmón.  Otras linfokinas, como el Factor inhibidor de la Migración de los Macrófagos y el interferón inmune, estimulan la diferenciación de estas células en macrófagos activados, los cuales forman una estructura compacta que forma el granuloma. 


  

Secreción de PGE2 por los macrófagos
Se ha demostrado que la PGE2 inhibe la formación de granulomas, por lo que en sarcoidosis, se postula que la capacidad de los macrófagos alveolares para liberar la misma está marcadamente deprimida.

Fibrosis
Diversos estudios sugieren que la IL -1 y el interferón desempeñan un papel importante en la aparición del proceso fibrótico, puesto que actúan como factores de crecimiento para fibroblastos y puesto que actúan de manera sinérgica para incrementar la proliferación de los mismos.  Sin embargo también existen otros factores tales como la fibronectina y un factor de crecimiento derivado de los macrófagos, que dan lugar a la proliferación de fibroblastos y al depósito de colágeno.

Producción de Inmunoglobulinas
La hipergamaglobulinemia se encuentra frecuentemente en pacientes con sarcoidosis, lo que sugiere que probablemente los eventos que llevan a la formación de granulomas llevan a la producción de inmunoglobulinas.  Para esto se requiere que los macrófagos presenten antígenos a los linfocitos T y que éstos liberen IL-1.  Así, las células T activadas de esta manera, liberarán una variedad de linfocinas importantes en la formación de la alveolitis y de los granulomas y linfocinas adicionales como el factor de crecimiento de células B y el factor de diferenciación de células B importantes para estimular la producción de inmunoglobulinas por las células plasmáticas. (25).

Algunas de las inmunoglobulinas producidas probablemente estén dirigidos contra un antígeno específico mientras que otras inmunoglobulinas probablemente estén dirigidos contra múltiples antígenos (10, 25).
 

 
Eosinofilia pulmonar

Conceptos generales

El eosinófilo juega un papel importante en la patogénesis de las enfermedades pulmonares eosinofilicas (20). Los eosinófilos son producidos en la médula ósea bajo el control de citocinas secretadas por los linfocitos T colaboradores tipo 2, principalmente la IL-5, que juega un rol central en la maduración, activación y sobrevivencia de los eosinófilos.  Una vez liberados al torrente sanguíneo, permanecerán en éste de 12 a 18 h en sujetos normales y más tiempo en ciertos estados de enfermedad (16). Normalmente la sangre contiene de 50 a 250 eosinófilos células/uL.  Es importante recalcar que el conteo absoluto de eosinófilos sanguíneos es más importante que el porcentaje de los mismos.  En este aspecto es importante tener presente que la eosinofilia tisular no necesariamente se correlaciona con la eosinofilia sanguínea (aunque en la mayoría de los casos ambas se encuentran asociadas), ya que, los conteos de eosinófilos sanguíneos, pueden descender a medida que éstos empiezan a invadir el pulmón y luego más bien aumentar a medida que el infiltrado se resuelve, debido a un retardo en la respuesta de la médula ósea (12).

b- Esputo y LBA
Los conteos de eosinófilos en el esputo y en el LBA reflejan mejor la eosinofilia tisular que los conteos de estos en sangre periférico, pero también, los eosinófilos al igual que los neutrófilos, son lavados más fácilmente del pulmón que los macrófagos, dando como resultado que los conteos de los mismos se encuentren elevados en enfermedades como la alveolitis fibrosante, entidad que raramente está caracterizada por un grado apreciable de eosinofilia tisular.  El valor normal de eosinófilos en el LBA, usualmente expresado como porcentaje del total de células recuperadas del pulmón es de menos del 3%.  Por otra parte, los eosinófilos en el esputo son generalmente expresados en términos cualitativos.

c- Biopsia:
La biopsia es la única manera de establecer a ciencia cierta el diagnóstico de eosinofilia tisular, sin embargo, en la práctica común, las características del cuadro clínico, los hallazgos en el hemograma, esputo y LBA (difícil de evaluar en nuestro medio), son suficientes para establecer el diagnóstico.  En caso de ser necesaria la biopsia, bastará con realizar una biopsia, transbronquial puesto que en las eosinofilias pulmonares las áreas de pulmón involucradas en el proceso son lo suficientemente grandes para ser abordadas con éxito por el broncoscopista.  Sin embargo, algunas eosinofilias pulmonares, caracterizados por la presencia de vasculitis, se hacen acreedores a una biopsia por toracoscopia, debido a que las vasculitis raramente pueden ser diagnosticadas por medio de una biopsia transbronquial por problemas de tamaño de la muestra (18).

Papel de los eosinórilos:
Los eosinófilos penetran en los tejidos bajo la influencia de agentes quimiotácticos producidos por varias células (particularmente los mastocitos).  Estas células secretan una variedad de sustancias, algunas de las cuales contrarrestan la acción de sustancias secretadas por los mastocitos; por ejemplo, la histaminasa y la aril sulfatasa destruyen la histamina y la sustancia de reacción lenta de anafilaxis secretadas por los mastocitos, respectivamente.  Además, los eosinófilos fagocitan complejos inmunes y gránulos de los mastocitos y tienden a amortiguar reacciones de hipersensibilidad.  Pero, a pesar de esas acciones, también secretan sustancias como la proteína básica mayor y la proteína canónica eosinofílica que pueden ser tóxicas para las células del húesped, por lo que se piensa, pueden ser responsables del daño tisular observado en los desórdenes eosinofílicos.  En la neumonía eosinofilia criptogénica la demostración de expresión de moléculas de adhesión intercelular por éstas células, sugiere que las mismas han sido activadas, probablemente bajo la influencia de Linfocitos T activados.  Por otra parte, el hecho de que la microscopio electrónica haya mostrado la liberación de gránulos eosinofílicos en áreas cercanas a el tejido alveolar degenerado y necrótica, se sugiere que ésta célula juega el papel central en el daño tisular observado en los pacientes con neumonías eosinofílicas (4).

 
 
Fig 2. Mecanismos de producción de inmunoglobulinas.  Gracias a la acumulación de células-T activadas en el pulmón se liberan linfocinas adicionales: El Factor de crecimiento de células-B (BCGF) y el Factor de diferenciación de células-B (BCDF).  Estos factores estimulan a la scélulas-B para que produzcan inmunoglobulinas.  Algunas de las inmunoglobulinas producidas de esta manera están dirigidas contra un antígeno específico, mientras que otra porción de inmunoglobulinas es policional (dirigidas a múltiples antígenos) V no están directamente relacionadas con la enfermedad subyacente.  

 

Resumen

La presente exposición del tema es una recopilación de información acerca de la etiología e inmunopatogénesis aún controver-sial de la fibrosis pulmonar idiopática.  Para lograr el conocimiento de la misma primeramente se hará una alusión al rol que juegan las diferentes células, principalmente neutrófilos y macrófagos, como mediadores del daño al parénquima pulmonar a través de los diferentes mecanismos inmunológicos y se enfatizará el papel desempeñado por diversos factores quimiotácticos, linfocinas y factores de crecimiento.  Además, basados en los datos puestos de manifiesto por la microscopio electrónica se explicarán los mecanismos adicionales responsables del engrosamiento del intersticio como el colapso parcial o total de los alvéolos y la aposición de los septos alveorales, así como, la incorporación de los exudados intraalveolares dentro de los septos alveolares.  Por último, se hará una breve revisión por razones de espacio, de la patogénesis de la sarcoidosis y de la eosinofilia pulmonar, ya que en una casuística de enfermedades pulmonares intersticiales próxima a publicarse como continuación del presente trabajo, se reportan algunos casos de dichas entidades.

 

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*   Médico Interno.  Escuela de Medicina.  Universidad de Costa Rica . HOSPITAL SAN JUAN  DE DIOS. 2001
** Internista y Neumólogo.  Laboratorio de Fisiopatología Respiratoria.  Servicio de Neumología. HOSPITAL SAN JUAN DE DIOS.  SAN JOSE.  COSTA RICA.  Member of American Association for Respiratory Care.  U.S.A .