CARDIOLOGÍA
 

ANGINA INESTABLE:
RETO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO
 

Mario Speranza Sánchez *
 
 

Summary

Of cardiovascular diseases, one among the most frequent, of epidemiological, social and economic meaning is the unstable Angina in the context of the coronary acute syndromes from its clinical varied expression.  The current identification of its enzyme markers and other methods of early diagnosis and of stratification of risk, is the physiological and therapeutic approach which has developed more advances, reason why in this brief review we shall analyze the literature of major relevancy in relation to the above mentioned, to put ourselves up to date.

 

Introducción

Los síndromes coronarios agudos (Angina inestable e infarto no Q) están comprendidos entre la angina crónica estable y el infarto agudo del miocardio (IAM) en el espectro clínico de la enfermedad arterial coronaria (EAC), pero biológicamente refleja la EAC en su forma más peligrosa.

Mientras que la mortalidad por IAM ha caído en los últimos años la frecuencia de hospitalización por angina inestable (AI) continúa en aumento, esto probablemente refleje un incremento en el número total de sobrevivientes con EAC más compleja, quienes han sobrevivido más tiempo debido a los avances en el tratamiento de la misma.  Por lo tanto es probable que el problema de los SCA sea más frecuente en el futuro (6).  Nuevas modalidades diagnósticas y terapéuticas hacen posible ser más precisos en el control de los pacientes y así lograr mejorar la sobrevida, prevenir el IAM, reducir la estancia hospitalaria y las complicaciones secundarias de la isquemia crónica (29).  El constante avance en la comprensión de la fisiopatología de los SCA ha llevado al desarrollo de novedosas estrategias en el tratamiento del mismo.

Las placas ateroescleróticas vulnerables son sujeto de lesiones que pueden conducir al daño de las células miocárdicas y aún a la muerte. Estudios recientes sugieren que la Al es el producto de la formación de trombos y agregación plaquetaria.  Estos procesos trombóticos son mediados generalmente por trombinas, dependientes de la acción de las plaquetas y no responden completamente a la terapia convencional con aspirina y heparina.  No obstante los estudios farmacológicos con estas sustancias antitrombóticas han demostrado que son efectivas en el manejo de los SCA, sin embargo los porcentajes de muerte, angina recurrente o infarto continúan siendo relativamente altos (6).  La resistencia al tratamiento de este síndrome es probable esté relacionada a su fisiopatología heterogénea y al hecho de que tanto la inestabilidad de la placa ateroesclerótica como la hipercoagulabilidad persisten por varias semanas después de iniciado el tratamiento (29).
 

Diagnóstico y Estratificación de Riesgo:
Los estándares de diagnóstico usados corrientemente para la estratificación de riesgo de pacientes con SCA varía considerablemente.  En 1989 Braunwald introduce una clasificación de la Al que ha sido ampliamente aceptada, basada en las características del dolor precordial, factores precipitantes y cambios en el ECG, la cual tiene algunas limitaciones.  La elevación del segmento ST es un indicador confiable de IAM, está presente en el 50% de los pacientes que se presentan con dolor precordial.  La mayoría de los pacientes, sin embargo, tiene un ECG normal o con trastornos inespecíficos o dudosos.  La medición de enzimas cardíacas es muy útil para distinguir IAM sin elevación del segmento ST de la Al, estando elevados en los primeros y normales o mínimamente altos en los segundos.  Varios trabajos clínicos en pacientes con SCA tratados con inhibidores de la glicoproteína IIB/IIIA han demostrado que las troponinas séricas son marcadores más sensibles que la CPK total o CK-MB.  La Troponina T e I normalmente no son detestables en sangre de sujetos normales, por lo que aún mínimos incrementos de las mismas son confirmación diagnóstico específica de daño miocárdico.  El diagnóstico de pacientes de riesgo con SCA incluye los tres criterios mencionados: l) Síntomas clínicos, 2) Alteraciones del ECG con infradesnivel del segmento ST, 3) Elevación de enzimas cardíacas.  Siendo de más alto riesgo si los dos últimos criterios están alterados, debiendo en este caso admitir al paciente e iniciar tratamiento de inmediato.  En caso de que las enzimas cardíacas y el ECG sean negativos al ingreso se deberán repetir a las 4 ó 6 hs. si la sospecha clínica es alta (dolor típico, importantes factores de riesgo coronarlo o antecedentes previos de EAC), si continúan negativos el paciente se egresa y planean estudios de seguimiento considerándolo de bajo riesgo y en caso contrario se admite al hospital por riesgo moderado o alto de un evento coronario agudo.  En los pacientes de más alto riesgo o en los que persistan las alteraciones de los indicadores de riesgo a pesar de la instauración del tratamiento máximo se deberá considerar la cinecoronariografía de urgencia y eventualmente la angioplastía coronaría o la cirugía de revascularización coronaria cuando estuvieron indicadas (6).
 

Tratamiento Médico:
El tratamiento de la Al se centra en mejorar el desequilibrio entre oferta y demanda en la oxigenación del miocardio generada por una disminución aguda del flujo sanguíneo coronario que resulta de cambios en el tamaño de la placa ateromatosa, trombos, vasoconstricción o microémbolos.  Mientras que la Aspirina, la Heparina regular, los Betabloqueantes y los Nitratos se han usado ampliamente para tratar este síndrome, nuevos inhibidores de trombina y de la función plaquetaria comienzan a ser estrategias de gran utilidad y resultados promisorios.

1- Heparinas de bajo peso molecular (HBPM) vs Heparina regular (H):
Se ha demostrado que las HBPM son tan efectivas o más que la H en el tratamiento del tromboembolismo venoso y el accidente vascular cerebral, en general con pocos efectos secundarios.  Ciertas características de las HBPM las hacen atractivas para el manejo de pacientes con SCA:

a) Las HBPM se absorben de forma más completa y tienen un grado menor de ligadura a proteínas luego de inyección SC, lo cual conduce a una respuesta anticoagulante más predecible y hace que los monitoreos de laboratorio de TPT sean innecesarios.

b) Es menos probable que las HBPM sean inactivadas por las plaquetas activadas.

c) El factor Xa se liga a la membrana plaquetaria estando así protegido de la inhibición de la H pero no de las HBPM y d) Aparentemente las HBPM tienen menos efectos secundarios que la H en especial los relacionados a trombocitopenia y osteoporosis (29).  Los beneficios de las HBPM se han establecido para Enoxaparina (Clexane) en el estudio ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcuteneous Enoxaparin in nonQ Wave Coronary Events) (7) hubo una diferencia significativa en el punto final primario de muerte, IAM o angina recurrente a los 14 días (16.6% vs 19.8%) y 30 días (19.8% vs 23.3%) en los pacientes asignados a HBPM comparado con H. Sin diferencias significativas de sangrado mayor a los 30 días.

Además disminuyó significativamente la necesidad de revascularización a los 30 días para enoxaparina (27.0% vs 32.2%;  p=0.001). Estos resultados fueron confirmados en el TIMI II B (Thrombolysis in Myocardial Infarction) (1) donde se continuó la administración de enoxaparina por 42 días mostrando una temprana superioridad comparada con H pero sin diferencias significativas más allá de las 48-72 hs.  En el caso de Nadroparina (Fraxiparina), Gurfinkel y col. (12) demostraron en un trabajo prospectivo y doble ciego, diferencias significativas a favor de la HBPM en la angina recurrente (21% vs 44%) y de la necesidad de revascularización urgente (1.5% vs 10%) al compararla con H. Para Dalteparina la experiencia publicada en el más reciente FRISC II (Tratamiento temprano del SCA, estrategia invasiva vs no invasiva) (8, 9) la HBPM fue superior a la H solo cuando se asoció a la estrategia invasiva con revascularización coronaria en relación a mortalidad y frecuencia de IAM con una reducción relativa del 40% para estos eventos a los 45, 90 y 180 días, con mayores complicaciones hemorrágicas severas para los tratados con dalteparina.

2- Bloqueadores de los receptores plaquetarios de la glicoproteína IIB/IIIA:
Existen varios agentes disponibles: abciximab (ReoPro), eptifibatide (Integrilin) y tirofiban (Aggrastat), que ofrecen un efecto antiagregante plaquetario potente con un perfil de seguridad aceptable.  Los bloqueantes de los receptores de la glicoproteína IIB/IIIA (GP IIB/IIIA) químicos (Integrilin y Aggrastat), son de particular interés porque ofrecen un bloqueo más específico y fácilmente reversible a diferencia de los bloqueadores de tipo anticuerpo (ReoPro) donde son menos específicos e irreversibles.  Estos medicamentos han demostrado, ser muy efectivos en especial en pacientes sometidos a intervención coronaria (estudios CAPTURE, EPIC, EPILOG, IMPACT-II y RESTORE) (30, 16, 18, 31, 14, 17, 33, 38, 10) y también en los pacientes con SCA (estudios PURSUIT, PARAGON, PRISM y PRISM PLUS) (37, 15, 35, 36, 25).  Estos beneficios parecen ser un "efecto clase" ya que se observan tanto en los bloquedores de la GP IIB/IIIB peptídicos y no peptídicos.  Actualmente se ha explorado la utilidad de estos agentes por la vía oral sin que hasta el momento los resultados sean tan alentadores como los de uso IV. El beneficio del abciximab en la angioplastía primaria con el uso de dispositivos intracoronarios (Stent) en pacientes con IAM se ha demostrado con claridad en los estudios EPIC y RAPPORT (18, 4). Hay también evidencia de que el potente efecto antiplaquetario provisto por los bloqueadores de la GP IIB/IIIA puede ser combinado con drogas trombolíticas y así permitir el uso de dosis más pequeñas de estos últimos, mejorando la eficacia de la reperfusión y aduciendo la frecuencia de fusión coronaria.  Los resultados preliminares apuntan a mejorar la eficacia trombolítica combinada con el uso de inhibidores de la GP IIB/IIIA (estudios TAMI-8, PARADIGM, IMPACT-AMI y GUSTO-111) (34211132).  En el recientemente presentado (XXII Congreso Europeo de Cardiología en Amsterdam-Holanda) GUSTO-IV donde se evaluaron los efectos del abciximab administrado en forma de bolo seguido de una infusión IV en pacientes con Al y el uso concomitante de H o HBPM (Dalteparina) sin ser sometidos a intervención coronaria en su mayoría, arrojó resultados desalentadores.  Se randomizaron 7.800 pacientes con diagnóstico de Al en tres diferentes grupos (placebo, abciximab en bolo más infusión IV por 24 hs o abciximab en bolo más infusión por 48 hs).  El estudio fue diseñado para probar la droga en ausencia de intervención coronaria siendo ésta una de las principales diferencias con estudios anteriores con inhibidores de la GP IIB/IIIA.  El punto final primario de muerte/IAM a los 30 días no fue significativamente diferente entre los tres grupos y mostró una tendencia negativa con el uso de abciximab que fue peor en la infusión más prolongada.  En el subestudio para evaluar la seguridad en el uso de HBPM no se evidenció mayor riesgo de sangrado con éstas que con el uso de H. A pesar de éstos últimos resultados la mayoría de los investigadores (Incluyendo nuestro hospital) continúa recomendando el uso rutinario de los inhibidores de la GP IIB/IIIA en pacientes con SCA de alto riesgo a la espera de la conclusión de un significativo número de estudios en desarrollo que responderán algunos interrogantes como por ejemplo el estudio TACTICSTIMI 18 (Tratamiento de la anigina con Aggrastat para determinar el costo de la terapia con una estrategia invasiva vs conservadora), el ACUTE 11 (Combinación de terapia antitrombótica usando tirofiban y enoxaparina), el TARGET (Para comparar eficacia entre tirofiban y abciximab), el FASTER (Fibrinolíticos y Agrastat en la resolución del segmento ST supradesnivelado), el TET-AMI (Tirofiban y enoxaparina en el tratamiento del IAM en pacientes no candidatos para trombolisis ni intervención coronaria) y en prevención secundaria el A-Z (Para evaluar el uso rutinario de tirofiban en combinación con aspirina y el uso de HBPM o H y el tratamiento temprano agresivo con simvastatina vs tratamiento de rutina).

3- Otros Inhibidores Plaquetarios:
Ticlopidina (Ticlid) y clopidogrel (Plavix) son derivados tienopiridínicos que inhiben la agregación plaquetaria por bloqueo de la ligadura de adenosin difosfato, un potente estímulo para la agregación plaquetaria.  El uso de ticlopidina ha sido limitado por su pobre tolerancia e incremento de complicaciones hematológicas, mientras que el clopidogrel es mejor tolerado pero con una experiencia clínica más limitada.  El CAPRIE (Clopidogrel vs aspirina en pacientes con riesgo de eventos isquémicos) (5) se enrolaron 19.185 pacientes con historia de AVC, IAM reciente o enfermedad vascular periférico, en un seguimiento de uno a tres años.  Hubo una reducción significativa de riesgo relativo del 8.7% de AVC, IAM o muerte vascular en los pacientes tratados con copidogrel comparado con aspirina, sobre todo en los pacientes con enfermedad vascular periférico.  Los estudios CLASSICS (Clopidogrel + aspirina vs ticlopidina + aspirina en Stent coronarios) (2, 3, 19) mostraron recientemente que la aspirina más clopidogrel fue tan efectiva como aspirina más ticlopidina en términos de incidencia de trombosis y eventos cardiovasculares mayores en un amplio espectro de pacientes con enfermedad coronaria sometidos al implante de stent y el estudio CURE (Clopidogrel en Al para prevenir la recurrencia de eventos isquémicos) (27) recientemente presentado en la 50ma reunión anual del Colegio Americano de Cardiología en Orlando demostró claramente la superioridad de la asociación de Clopidogrel más aspirina en los SCA lo que podría prevenir cerca de 50.000 a 100.000 infartos del miocardio, muertes cardiovasculares o AVC cada año en E.U.A. El estudio CREDO (Dosis de carga de clopidogrel + 1 año de tratamiento vs dosis estándar por un mes en Stent coronarios) dará más luz en este apartado.

4- Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs):
Los IECAs son conocidos por sus efectos protectores sobre el endotelio vascular y sus beneficios anti-isquémicos.  Más de 120.000 pacientes han sido randomizados en estudios clínicos para evaluar estos medicamentos en pacientes luego de un IAM, con resultados claramente favorables.  Si bien extrapolar estos beneficios a pacientes con Al no es adecuado, es razonable presumir que en pacientes de alto riesgo (Diabéticos, baja fracción de eyección, infarto previo) y Al se podrían beneficiar con el uso de IECAS, sin embargo los estudios diseñados para probar estas hipótesis están aún en desarrollo (6).

5- Estatinas:
Las drogas hipolipemiantes que actúan inhibiendo la enzima HMG CoA reductasa, llamadas "estatinas" han demostrado efectos estabilizantes sobre la vasculatura coronaria que excede su capacidad para regresionar las placas de ateroma (lo cual es bastante modesto).  El efecto dramático de estas drogas en reducir la frecuencia de eventos coronarios se ha demostrado tanto en estudios de prevención primaria como el WOSCOPS (Prevención coronaria en el oeste de Escosia) (28, 39) y de prevención secundaria como el estudio CARE (Eventos recurrentes y colesterol) (24, 26) y el 4S (Estudio escandinavo de sobrevída con simvastatina) (13, 22).  Estudios recientes sugieren un efecto directo de las estatinas en la regulación de la producción de óxido nítrico en la células endoteliales con el consiguiente efecto vasodilatador reduciendo la isquemia miocárdica.  Los estudios MIRACL (Reducción de la isquemia miocárdica con tratamiento hipocolesterolémico agresivo) (20) y el AVERT (Atorvastatina vs revascularización) (23) fundamentan lo anterior.

6- Sildenaril:
El citrato de sildenafil (Viagra) una droga vasodilatadora para el uso de la disfunción eréctil tiene interacciones bien documentadas en asociación con nitratos orgánicos.  Por los que en pacientes con diagnóstico de Al deben ser advertidos de no usar nitratos por un mínimo de 24 hs luego del uso de Viagra, debiendo prolongar más este tiempo en pacientes con disfunción hepática o renal o que estén tomando drogas que prolongan la vida media del sildenafil (ej.  Cimetidina, eritromicina).  A todos los pacientes con Al se les debe interrogar sobre el uso de Viagra antes de la administración de nitrato (6).
 

Conclusión
El tratamiento de los pacientes con síndromes coronarios agudos (Angina inestable Infarto no Q) continúa siendo un reto formidable.  El constante avance en la comprensión de la fisiopatología de los SCA ha llevado al desarrollo de novedosas estrategias en el diagnóstico y tratamiento del mismo. La responsabilidad de todos los médicos involucrados en el manejo y control de este grupo particular de pacientes de alto riesgo, es estar bien informados de todos los alcances y limitaciones de la nueva tecnología para su oportuna y temprana indicación.
 

Resumen

De las enfermedades cardiovasculares una de las de mayor frecuencia, significado epidemiológico, social y económico es la Angina inestable en el contexto de los síndromes coronarios agudos, desde su expresión clínica variada, la actual identificación de sus marcadores enzimáticos y otros métodos de diagnóstico precoz y de estratificación de riesgo, es el enfoque fisiopatológico y terapéutico quienes han desarrollado más adelantos por lo que en esta breve revisión analizaremos la literatura de mayor relevancia en relación a estos últimos para ponernos al día.

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*Cardiólogo, Instituto Centroamericano de Cardiología - Hospital Clínica Bíblica. San José, Costa Rica.