Summary
Introducción
Los síndromes coronarios agudos (Angina inestable e infarto no Q) están comprendidos entre la angina crónica estable y el infarto agudo del miocardio (IAM) en el espectro clínico de la enfermedad arterial coronaria (EAC), pero biológicamente refleja la EAC en su forma más peligrosa.
Mientras que la mortalidad por IAM ha caído en los últimos años la frecuencia de hospitalización por angina inestable (AI) continúa en aumento, esto probablemente refleje un incremento en el número total de sobrevivientes con EAC más compleja, quienes han sobrevivido más tiempo debido a los avances en el tratamiento de la misma. Por lo tanto es probable que el problema de los SCA sea más frecuente en el futuro (6). Nuevas modalidades diagnósticas y terapéuticas hacen posible ser más precisos en el control de los pacientes y así lograr mejorar la sobrevida, prevenir el IAM, reducir la estancia hospitalaria y las complicaciones secundarias de la isquemia crónica (29). El constante avance en la comprensión de la fisiopatología de los SCA ha llevado al desarrollo de novedosas estrategias en el tratamiento del mismo.
Las placas
ateroescleróticas vulnerables son sujeto de lesiones que pueden
conducir al daño de las células miocárdicas y aún
a la muerte. Estudios recientes sugieren que la Al es el producto de la
formación de trombos y agregación plaquetaria. Estos
procesos trombóticos son mediados generalmente por trombinas, dependientes
de la acción de las plaquetas y no responden completamente a la
terapia convencional con aspirina y heparina. No obstante los estudios
farmacológicos con estas sustancias antitrombóticas han demostrado
que son efectivas en el manejo de los SCA, sin embargo los porcentajes
de muerte, angina recurrente o infarto continúan siendo relativamente
altos (6). La resistencia al tratamiento de este
síndrome es probable esté relacionada a su fisiopatología
heterogénea y al hecho de que tanto la inestabilidad de la placa ateroesclerótica
como la hipercoagulabilidad persisten por varias semanas después de
iniciado el tratamiento (29).
Diagnóstico
y Estratificación de Riesgo:
Los estándares de
diagnóstico usados corrientemente para la estratificación de
riesgo de pacientes con SCA varía considerablemente. En 1989
Braunwald introduce una clasificación de la Al que ha sido ampliamente
aceptada, basada en las características del dolor precordial, factores
precipitantes y cambios en el ECG, la cual tiene algunas limitaciones.
La elevación del segmento ST es un indicador confiable de IAM, está
presente en el 50% de los pacientes que se presentan con dolor precordial.
La mayoría de los pacientes, sin embargo, tiene un ECG normal o con
trastornos inespecíficos o dudosos. La medición de
enzimas cardíacas es muy útil para distinguir IAM sin elevación
del segmento ST de la Al, estando elevados en los primeros y normales o
mínimamente altos en los segundos. Varios trabajos clínicos
en pacientes con SCA tratados con inhibidores de la glicoproteína
IIB/IIIA han demostrado que las troponinas séricas son marcadores
más sensibles que la CPK total o CK-MB. La Troponina T e I
normalmente no son detestables en sangre de sujetos normales, por lo que
aún mínimos incrementos de las mismas son confirmación
diagnóstico específica de daño miocárdico.
El diagnóstico de pacientes de riesgo con SCA incluye los tres criterios
mencionados: l) Síntomas clínicos, 2) Alteraciones del ECG
con infradesnivel del segmento ST, 3) Elevación de enzimas cardíacas.
Siendo de más alto riesgo si los dos últimos criterios están
alterados, debiendo en este caso admitir al paciente e iniciar tratamiento
de inmediato. En caso de que las enzimas cardíacas y el ECG
sean negativos al ingreso se deberán repetir a las 4 ó 6 hs.
si la sospecha clínica es alta (dolor típico, importantes
factores de riesgo coronarlo o antecedentes previos de EAC), si continúan
negativos el paciente se egresa y planean estudios de seguimiento considerándolo
de bajo riesgo y en caso contrario se admite al hospital por riesgo moderado
o alto de un evento coronario agudo. En los pacientes de más
alto riesgo o en los que persistan las alteraciones de los indicadores
de riesgo a pesar de la instauración del tratamiento máximo
se deberá considerar la cinecoronariografía de urgencia y
eventualmente la angioplastía coronaría o la cirugía
de revascularización coronaria cuando estuvieron indicadas (6).
Tratamiento
Médico:
El tratamiento de la Al
se centra en mejorar el desequilibrio entre oferta y demanda en la oxigenación
del miocardio generada por una disminución aguda del flujo sanguíneo
coronario que resulta de cambios en el tamaño de la placa ateromatosa,
trombos, vasoconstricción o microémbolos. Mientras que
la Aspirina, la Heparina regular, los Betabloqueantes y los Nitratos se
han usado ampliamente para tratar este síndrome, nuevos inhibidores
de trombina y de la función plaquetaria comienzan a ser estrategias
de gran utilidad y resultados promisorios.
1- Heparinas
de bajo peso molecular (HBPM) vs Heparina regular (H):
Se ha demostrado que las
HBPM son tan efectivas o más que la H en el tratamiento del tromboembolismo
venoso y el accidente vascular cerebral, en general con pocos efectos secundarios.
Ciertas características de las HBPM las hacen atractivas para el
manejo de pacientes con SCA:
a) Las HBPM se absorben de forma más completa y tienen un grado menor de ligadura a proteínas luego de inyección SC, lo cual conduce a una respuesta anticoagulante más predecible y hace que los monitoreos de laboratorio de TPT sean innecesarios.
b) Es menos probable que las HBPM sean inactivadas por las plaquetas activadas.
c) El factor Xa se liga a la membrana plaquetaria estando así protegido de la inhibición de la H pero no de las HBPM y d) Aparentemente las HBPM tienen menos efectos secundarios que la H en especial los relacionados a trombocitopenia y osteoporosis (29). Los beneficios de las HBPM se han establecido para Enoxaparina (Clexane) en el estudio ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcuteneous Enoxaparin in nonQ Wave Coronary Events) (7) hubo una diferencia significativa en el punto final primario de muerte, IAM o angina recurrente a los 14 días (16.6% vs 19.8%) y 30 días (19.8% vs 23.3%) en los pacientes asignados a HBPM comparado con H. Sin diferencias significativas de sangrado mayor a los 30 días.
Además disminuyó significativamente la necesidad de revascularización a los 30 días para enoxaparina (27.0% vs 32.2%; p=0.001). Estos resultados fueron confirmados en el TIMI II B (Thrombolysis in Myocardial Infarction) (1) donde se continuó la administración de enoxaparina por 42 días mostrando una temprana superioridad comparada con H pero sin diferencias significativas más allá de las 48-72 hs. En el caso de Nadroparina (Fraxiparina), Gurfinkel y col. (12) demostraron en un trabajo prospectivo y doble ciego, diferencias significativas a favor de la HBPM en la angina recurrente (21% vs 44%) y de la necesidad de revascularización urgente (1.5% vs 10%) al compararla con H. Para Dalteparina la experiencia publicada en el más reciente FRISC II (Tratamiento temprano del SCA, estrategia invasiva vs no invasiva) (8, 9) la HBPM fue superior a la H solo cuando se asoció a la estrategia invasiva con revascularización coronaria en relación a mortalidad y frecuencia de IAM con una reducción relativa del 40% para estos eventos a los 45, 90 y 180 días, con mayores complicaciones hemorrágicas severas para los tratados con dalteparina.
2- Bloqueadores
de los receptores plaquetarios de la glicoproteína IIB/IIIA:
Existen varios agentes disponibles:
abciximab (ReoPro), eptifibatide (Integrilin) y tirofiban (Aggrastat), que
ofrecen un efecto antiagregante plaquetario potente con un perfil de seguridad
aceptable. Los bloqueantes de los receptores de la glicoproteína
IIB/IIIA (GP IIB/IIIA) químicos (Integrilin y Aggrastat), son de
particular interés porque ofrecen un bloqueo más específico
y fácilmente reversible a diferencia de los bloqueadores de tipo anticuerpo
(ReoPro) donde son menos específicos e irreversibles. Estos medicamentos
han demostrado, ser muy efectivos en especial en pacientes sometidos a intervención
coronaria (estudios CAPTURE, EPIC, EPILOG, IMPACT-II y RESTORE) (30, 16, 18, 31, 14, 17, 33, 38, 10) y también
en los pacientes con SCA (estudios PURSUIT, PARAGON, PRISM y PRISM PLUS)
(37, 15, 35, 36, 25). Estos beneficios parecen
ser un "efecto clase" ya que se observan tanto en los bloquedores de la
GP IIB/IIIB peptídicos y no peptídicos. Actualmente
se ha explorado la utilidad de estos agentes por la vía oral sin
que hasta el momento los resultados sean tan alentadores como los de uso
IV. El beneficio del abciximab en la angioplastía primaria con el
uso de dispositivos intracoronarios (Stent) en pacientes con IAM se ha demostrado
con claridad en los estudios EPIC y RAPPORT (18, 4). Hay también evidencia de que el potente efecto
antiplaquetario provisto por los bloqueadores de la GP IIB/IIIA puede ser
combinado con drogas trombolíticas y así permitir el uso de
dosis más pequeñas de estos últimos, mejorando la eficacia
de la reperfusión y aduciendo la frecuencia de fusión coronaria.
Los resultados preliminares apuntan a mejorar la eficacia trombolítica
combinada con el uso de inhibidores de la GP IIB/IIIA (estudios TAMI-8, PARADIGM,
IMPACT-AMI y GUSTO-111) (34, 21,
11, 32). En el recientemente
presentado (XXII Congreso Europeo de Cardiología en Amsterdam-Holanda)
GUSTO-IV donde se evaluaron los efectos del abciximab administrado en forma
de bolo seguido de una infusión IV en pacientes con Al y el uso concomitante
de H o HBPM (Dalteparina) sin ser sometidos a intervención coronaria
en su mayoría, arrojó resultados desalentadores. Se randomizaron
7.800 pacientes con diagnóstico de Al en tres diferentes grupos (placebo,
abciximab en bolo más infusión IV por 24 hs o abciximab en
bolo más infusión por 48 hs). El estudio fue diseñado
para probar la droga en ausencia de intervención coronaria siendo
ésta una de las principales diferencias con estudios anteriores
con inhibidores de la GP IIB/IIIA. El punto final primario de muerte/IAM
a los 30 días no fue significativamente diferente entre los tres
grupos y mostró una tendencia negativa con el uso de abciximab que
fue peor en la infusión más prolongada. En el subestudio
para evaluar la seguridad en el uso de HBPM no se evidenció mayor
riesgo de sangrado con éstas que con el uso de H. A pesar de éstos
últimos resultados la mayoría de los investigadores (Incluyendo
nuestro hospital) continúa recomendando el uso rutinario de los inhibidores
de la GP IIB/IIIA en pacientes con SCA de alto riesgo a la espera de la
conclusión de un significativo número de estudios en desarrollo
que responderán algunos interrogantes como por ejemplo el estudio
TACTICSTIMI 18 (Tratamiento de la anigina con Aggrastat para determinar
el costo de la terapia con una estrategia invasiva vs conservadora), el
ACUTE 11 (Combinación de terapia antitrombótica usando tirofiban
y enoxaparina), el TARGET (Para comparar eficacia entre tirofiban y abciximab),
el FASTER (Fibrinolíticos y Agrastat en la resolución del segmento
ST supradesnivelado), el TET-AMI (Tirofiban y enoxaparina en el tratamiento
del IAM en pacientes no candidatos para trombolisis ni intervención
coronaria) y en prevención secundaria el A-Z (Para evaluar el uso
rutinario de tirofiban en combinación con aspirina y el uso de HBPM
o H y el tratamiento temprano agresivo con simvastatina vs tratamiento de
rutina).
3- Otros
Inhibidores Plaquetarios:
Ticlopidina (Ticlid) y clopidogrel
(Plavix) son derivados tienopiridínicos que inhiben la agregación
plaquetaria por bloqueo de la ligadura de adenosin difosfato, un potente
estímulo para la agregación plaquetaria. El uso de ticlopidina
ha sido limitado por su pobre tolerancia e incremento de complicaciones hematológicas,
mientras que el clopidogrel es mejor tolerado pero con una experiencia clínica
más limitada. El CAPRIE (Clopidogrel vs aspirina en pacientes
con riesgo de eventos isquémicos) (5) se enrolaron
19.185 pacientes con historia de AVC, IAM reciente o enfermedad vascular
periférico, en un seguimiento de uno a tres años. Hubo
una reducción significativa de riesgo relativo del 8.7% de AVC, IAM
o muerte vascular en los pacientes tratados con copidogrel comparado con
aspirina, sobre todo en los pacientes con enfermedad vascular periférico.
Los estudios CLASSICS (Clopidogrel + aspirina vs ticlopidina + aspirina en
Stent coronarios) (2, 3, 19) mostraron recientemente que la aspirina más clopidogrel
fue tan efectiva como aspirina más ticlopidina en términos
de incidencia de trombosis y eventos cardiovasculares mayores en un amplio
espectro de pacientes con enfermedad coronaria sometidos al implante de stent
y el estudio CURE (Clopidogrel en Al para prevenir la recurrencia de eventos
isquémicos) (27) recientemente presentado en la
50ma reunión anual del Colegio Americano de Cardiología en
Orlando demostró claramente la superioridad de la asociación
de Clopidogrel más aspirina en los SCA lo que podría prevenir
cerca de 50.000 a 100.000 infartos del miocardio, muertes cardiovasculares
o AVC cada año en E.U.A. El estudio CREDO (Dosis de carga de clopidogrel
+ 1 año de tratamiento vs dosis estándar por un mes en Stent
coronarios) dará más luz en este apartado.
4- Inhibidores
de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs):
Los IECAs son conocidos
por sus efectos protectores sobre el endotelio vascular y sus beneficios
anti-isquémicos. Más de 120.000 pacientes han sido
randomizados en estudios clínicos para evaluar estos medicamentos
en pacientes luego de un IAM, con resultados claramente favorables.
Si bien extrapolar estos beneficios a pacientes con Al no es adecuado,
es razonable presumir que en pacientes de alto riesgo (Diabéticos,
baja fracción de eyección, infarto previo) y Al se podrían
beneficiar con el uso de IECAS, sin embargo los estudios diseñados
para probar estas hipótesis están aún en desarrollo
(6).
5- Estatinas:
Las drogas hipolipemiantes
que actúan inhibiendo la enzima HMG CoA reductasa, llamadas "estatinas"
han demostrado efectos estabilizantes sobre la vasculatura coronaria que
excede su capacidad para regresionar las placas de ateroma (lo cual es bastante
modesto). El efecto dramático de estas drogas en reducir la
frecuencia de eventos coronarios se ha demostrado tanto en estudios de prevención
primaria como el WOSCOPS (Prevención coronaria en el oeste de Escosia)
(28, 39) y de prevención secundaria como el estudio
CARE (Eventos recurrentes y colesterol) (24, 26) y el 4S (Estudio escandinavo de sobrevída con
simvastatina) (13, 22). Estudios
recientes sugieren un efecto directo de las estatinas en la regulación
de la producción de óxido nítrico en la células
endoteliales con el consiguiente efecto vasodilatador reduciendo la isquemia
miocárdica. Los estudios MIRACL (Reducción de la isquemia
miocárdica con tratamiento hipocolesterolémico agresivo) (20) y el AVERT (Atorvastatina vs revascularización)
(23) fundamentan lo anterior.
6- Sildenaril:
El citrato de sildenafil
(Viagra) una droga vasodilatadora para el uso de la disfunción eréctil
tiene interacciones bien documentadas en asociación con nitratos
orgánicos. Por los que en pacientes con diagnóstico de
Al deben ser advertidos de no usar nitratos por un mínimo de 24 hs
luego del uso de Viagra, debiendo prolongar más este tiempo en pacientes
con disfunción hepática o renal o que estén tomando drogas
que prolongan la vida media del sildenafil (ej. Cimetidina, eritromicina).
A todos los pacientes con Al se les debe interrogar sobre el uso de Viagra
antes de la administración de nitrato (6).
Conclusión
El tratamiento de los pacientes
con síndromes coronarios agudos (Angina inestable Infarto no Q) continúa
siendo un reto formidable. El constante avance en la comprensión
de la fisiopatología de los SCA ha llevado al desarrollo de novedosas
estrategias en el diagnóstico y tratamiento del mismo. La responsabilidad
de todos los médicos involucrados en el manejo y control de este
grupo particular de pacientes de alto riesgo, es estar bien informados de
todos los alcances y limitaciones de la nueva tecnología para su
oportuna y temprana indicación.
Resumen
De las enfermedades cardiovasculares una de las de mayor frecuencia, significado epidemiológico, social y económico es la Angina inestable en el contexto de los síndromes coronarios agudos, desde su expresión clínica variada, la actual identificación de sus marcadores enzimáticos y otros métodos de diagnóstico precoz y de estratificación de riesgo, es el enfoque fisiopatológico y terapéutico quienes han desarrollado más adelantos por lo que en esta breve revisión analizaremos la literatura de mayor relevancia en relación a estos últimos para ponernos al día.
Bibliografía
*Cardiólogo, Instituto Centroamericano de Cardiología - Hospital Clínica Bíblica. San José, Costa Rica.