The following work on the subject is a review of information about the etiology and inmunopathogenesis, still controversial, of idiopathic pulmonary fibrosis.
To attain knowledge of the etiology, first, an allusion will be made on the roll that different cells, mainly neutrophils and macrophages, play as mediators of pulmonary parenchyma damage through different immunological mechanisms and the roll of chemotactic factors, lymphokines and growth factors will be emphasized.
Besides, based on data found by electronic microscopy, the additional mechanisms responsable of the interstitial thickening: partial or total alveolar collapse and apposition of the alveolar septa, incorporation of intra-alveolar exudates into the alveolar septa; will be explained.
Last, because of space reasons, only a short review on the pathogenesis of sarcoidosis and pulmonary eosinophilia, will be made; because on further publication, as continuation of this work, cases of interstitial pulmonary disease reports some of these entities
Palabras
claves
ETIOLOGÍA
PATOGENESIS
FIBROSIS PULMONAR
INTERSTICIAL SARCOIDOSIS
NEUMONIA EOSINOFILICA
Key words
ETIOLOGY
PATHOGENESIS
INTERSTITIAL PULMONARY
FIBROSIS
SARCOIDOSIS
EOSINOPHILIC PNEUMONIA.
Fibrosis Pulmonar Idiopática
Etiología
La exposición al polvo
de leña, la exposición a fibras ultra microscópicas
de asbestos y polvo de metales, la exposición crónica a leña
ardiente en el hogar, la atopia y las infecciones virales son algunos de
los factores etiológicos propuestos o que conllevan a un riesgo elevado
de desarrollar Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI). Además,
el hecho de que se hayan reportado casos familiares sugiere que el factor
genético podría modular la respuesta a diversos agentes. (12).
Patogénesis
En las enfermedades intersticiales
el Lavado bronco alveolar (LBA) pretende valorar, el tipo de células
existentes en el espacio alveolo-intersticial, debido a que, algunos estudios
han confirmado que la celularidad hallada en el mismo es una traducción
de la existente en el tejido pulmonar y debido a que la alveolitis, probablemente
modula la evolución y el tipo de enfermedad. (5) Así, luego
de la introducción del LBA en el estudio de las FPI, se ha prestado
considerable atención al papel de los macrófagos y neutrófilos
en la patogénesis de la misma, desde que ambos se encuentran en un
número elevado en esta enfermedad (5, 7, 8).
A) Papel de los Neutrófilos
Los Neutrófilos son
potentes mediadores de los procesos inflamatorios, y debido a que en la fibrosis
suele encontrarse una alveolitis neutrofílica se cree que dicha célula
juega un rol importante como mediador del daño al parénquima
pulmonar, a través de la liberación de diversas proteasas
y oxidantes (1).
De hecho en un estudio realizado en pacientes con FPI, los neutrófilos constituyeron más del 10% de la celularidad total del LBA en la mayoría de los pacientes, mientras que, en los individuos normales menos del 1 % de las células presentes en el LBA eran neutrófilos. (2)
a) Mecanismo
de acumulación de Neutrófilos en pulmones de pacientes con
FPI.
Liberación de un "
Factor Quimiotáctico específico de Neutrófilos" por
los Macrófagos alveolares.
El factor quimiotáctico liberado por los macrófagos alveolares es: De bajo peso molecular, de naturaleza lipídica y con mayor actividad quimiotáctica para los neutrófilos de sangre periférica.
Aparentemente dicho factor quimiotáctico es liberado por los macrófagos alveolares, cuando son estimulados in vivo por: 1- Complejos Inmunes (14, 7). Los complejos inmunes estimulan a los macrófagos de individuos normales a liberar dicho factor.
Los pacientes
que poseen macrófagos alveolares que liberan grandes cantidades de
factor quimiotáctico tienen complejos inmunes en La muestra de L.B.A.
Solo el L.B.A. de pacientes con niveles elevados de complejos inmunes estimulan
a los macrófagos normales a liberar el factor quimiotáctico
Todos los macrófagos alveolares que liberan el factor quimiotáctico
para neutrófilos muestran fluorescencia granular intracitoplásmica
para IgG sugiriendo que complejos inmunes de IgG han sido ingeridos por
estas células. Sin embargo debemos tener presente que no todos
los complejos inmunes alcanzan la superficie del macrófago alveolar,
ni todos los complejos inmunes que están presentes en el pulmón
estimulan la liberación del factor quimiotáctico. Esto
podría explicar el hecho de que pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico
tengan sólo una pequeña cantidad de neutrófilos en
el pulmón a pesar de que tengan títulos elevados de complejos
inmunes circulantes y activación del sistema de complemento.
Ello también parece jugar un papel importante en el reclutamiento
de neutrófilos en las estructuras alveolares a través de factores
quimiotácticos derivados del complemento. Por otra parte, ha
surgido la hipótesis de que en la Fibrosis pulmonar (FP), los complejos
inmunes son formados en el pulmón y posteriormente liberados al torrente
sanguíneo, esto podría tornarse importante en términos
de inmunopatogénesis en la FP no asociada a enfermedades sistémicas,
puesto que esta entidad, a diferencia del Lupus Eritematoso Sistémico,
no es un trastorno sistémico por lo que está limitado al pulmón
pese a que, como se dijo anteriormente, tenga complejos inmunes circulantes.
2- Linfocinas:
Otros estudios refieren que
los linfocitos T activados por agentes desconocidos, son los que estimulan
a los macrófagos, a través de la secreción de diversas
linfocinas. (1)
3- Liberación
de factores quimiotácticos secretarios por las células del
parénquima pulmonar:
El análisis celular
del LBA se caracteriza por un incremento del porcentaje de neutrófilos
que puede acompañarse también de eosinofilia. Diversos
estudios sugieren que estos leucocitos son atraídos al pulmón
de dos maneras: Por factores quimiotácticos liberados de las células
del parénquina pulmonar. El estímulo para la liberación
de estos factores quimiotácticos parece estar mediado al menos en
parte por citoquinas como la Interleucina uno (IL-1) y el Factor de Necrosis
Tumoral alfa (TNF - a) generados por los Macrófagas Alveolares (1)
b) Papel
de los Neutrófilos en la Fibrosis Pulmonar:
Los neutrófilos en
la alveolitis fibrosante causan daño a la pared alveolar de manera
repetitiva y prolongado. Los proteasas van a interrumpir el proceso
de reparación normal del tejido, mientras que los radicales
tóxicos van a ser los responsables del daño al endotelio capilar
y epitelio alveolar. (19)
B) Función
de los macrófagos
El macrófago desempeña
un papel clave en la inflamación debido al gran número de sustancias
biológicamente activas que puede producir, algunas de ellas tóxicas
para la célula (por ejemplo, los metabolitos tóxicos del oxígeno)
o para la matriz extracelular (proteasas), algunas atraen otros tipos de
células (por ejemplo, citocinas, factores quimiotácticos),
y finalmente, otras dan lugar a la proliferación de fibroblastos
y al depósito de colágeno (los factores de crecimiento).
a) Activación
de los Macrófagos
Los linfocitos T activados
por antígenos desconocidos secretan linfocinas, una de ellas es el
Interferón gamma (IFN- g), el cual es uno de los principales factores
estimulares de monocitos y macrófagos. Sin embargo en la FP,
los complejos inmunes parecen jugar un papel importante en la activación
de los macrófagos alveolares. Una vez activados dichos macrófagos,
estos secretan una variedad de productos, algunos de los cuales son vitales
para el desarrollo de la Fibrosis Pulmonar y los cuales se exponen a continuación:
1- Factor
crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).
El PDGF es una proteína
de aproximadamente 30.000 daltons compuesta por dos cadenas: La PDGF1 o PDGF-A
y la PDGF-2 o PDGF-B. El PDGF, normalmente es almacenado en los gránulos
alfa de las plaquetas y se libera durante la activación plaquetaria.
Sin embargo, en la FP, puede ser producido por otro tipo de célula.
PDGF es un mitógeno y quimiotáctico para fibroblastos y células
de músculo liso y además es un estimulador de la síntesis
de colágeno por los fibroblastos por lo que, la producción
local no regulada de PDGF contribuye a la expansión de fibroblastos
y acumulación de colágeno en el parénquina pulmonar.
Además, el PDGF puede estimular la producción de colagenasa
que puede ser la responsable de las alteraciones ultraestructurales descritas
en pacientes con FP como lo son la fragmentación y separación
de las fibras de colágeno en el intersticio pulmonar. El PDGF
no sólo es producido por los monocitos y macrófagos activados
en la FP, puesto que, las células epiteliales secretan un mitógeno
semejante al PDGF que podría servir para el reclutamiento y estimulación
de células blancas como los fibroblastos y células de músculo
liso y por tanto para exagerar o incrementar la producción y acumulación
de colágeno intersticial en pacientes con FP. Además,
el daño crónico parece que puede causar una expresión
irreversible inapropiada del protooncogen c-sis/ PDGF-2 en las células
del epitelio pulmonar de pacientes con FP. (3, 14, 24)
2- Factor
transformador del crecimiento beta (TGF-B).
El TGF-B pertenece a una familia
de polipéptidos homólogos que abarca tres isoformas: TGB 1
- 2 y 3. El TGF-B tiene efectos variables y a menudo contradictorios.
Sus efectos sobre los fibroblastos y sobre la proliferación de las
células de músculo liso son variables, por ejemplo:
-A bajas
concentraciones:
Induce la síntesis
y secreción del PDGF y por tanto tiene una acción mitogénica
indirecta.
-A altas
concentraciones:
Es un inhibidor del crecimiento,
por su capacidad para inhibir la expresión de los receptores del PDGF.
En general,
el TGF-B parece desempeñar un papel crítico en la FP debido
a que da lugar a múltiples efectos que favorecen el depósito
de tejido fibroso. Por ejemplo, el TGF-B1 (principalmente), estimula
la quimiotaxis y proliferación de fibroblastos y da lugar al incremento
en la síntesis de colágeno y fibronectina y a la disminución
de la degradación del colágeno debido a una disminución
de las proteasas y a un aumento de los inhibidores de proteasas (6,7).
3- Interleukina 1 y Factor
de Necrosis Tumoral
A estas citocinas se les conoce
como citocinas fibrogénicas. Ambas son quimiotácticas
y mitogénicas para los fibroblastos y estimulan la síntesis
tanto del colágeno como de la colagenasa por parte de éstos
(3, 14).
4- Factores
de crecimiento semejantes a la Insulina (IGFBP-3; IGF-1)
Los complejos inmunes que
se han asociado con la FP estimulan directamente la molécula de IGFBP3
in vitro. La IGFBP-3 se postula que podría ser liberada o permanecer
unida a la célula, modificando los efectos in vivo del IGF1, prolongando
su vida media, alterando la distribución del IGF-1 en los fluidos
corporales y superficies celulares o así como afectando el transporte
y distribución del mismo en los diferentes tejidos. El IGF-
1 ha sido descrito como un factor de crecimiento para fibroblastos que actúa
en la fase G1 del ciclo celular sinérgicamente con el PDGF, en otras
palabras permite que las células progresen a la fase Gl del ciclo
celular. En resumen diversos datos de diferentes estudios son compatibles
con la hipótesis de que el IGFBP-3 incrementa la bioactividad del
IGF-1 derivado de varios tejidos pulmonares contribuyendo a la fibrosis y
remodelaje observados en la FP, según los argumentos expuestos anteriormente.
C) Fumado
El cigarrillo se ha asociado
con una forma de FP que es más sutil que clínicamente manifiesta.
En general se dice que la inflamación pulmonar difusa encontrada en
fumadores de cigarrillos podría servir para aumentar la respuesta inmune
del huésped a otros agentes ambientes y por tanto, expone a dichos
fumadores a un mayor riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar. Por otra
parte, el fumado puede promover o inhibir el desarrollo de las macrófagos
alveolares y los diversos enfermedades pulmonares crónicas intersticiales,
por ejemplo: El incremento en el número de cambios inducidos en el
parénquina pulmonar pueden promover aquellas enfermedades como la
fibrosis pulmonar idiopática y la histiocitosis X, mientras que el
fumado también puede reducir el número, la función de
los macrófagos y en términos más generales dañan
los mecanismos inmunes responsables de Enfermedades Intersticiales como
la Sarcoidosis. Actualmente son varios los estudios que han establecido
una relación entre el fumado y la FPI. Por ejemplo, en un estudio
llevado a cabo por Baumgartner y colaboradores, los pacientes con historia
de fumar cigarrillos continuamente tenían incrementado el riesgo de
desarrollar FPI en un 60% y dicho riesgo tendía a incrementarse en
aquellos pacientes que recientemente lo habían suspendido. (20) En
este apartado, es importante aclarar que en este estudio no se logró
establecer un riesgo elevado de desarrollar FPI en pacientes con otras formas
de exposición al fumado, por ejemplo; con el uso de pipa, de tabaco
puro, de marihuana o con el fumado pasivo.(20) En otros estudios, el cigarrillo
parece incrementar el riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar entre los trabajadores
expuestos a los asbestos y entre los pacientes con artritis reumatoide. (6)
Se ha logrado
establecer una relación directamente proporcional entre la cantidad
de paquetes de cigarrillos fumados por año y el descenso de la capacidad
de difusión del monóxido de carbono, por lo que, el mismo
constituye un factor de riesgo para la progresión de la fibrosis
y para el desarrollo de enfisema, entidad que también contribuiría
al descenso de la capacidad de difusión en estos pacientes.
El cigarrillo altera profundamente la concentración de células
en el LBA de pacientes con FPI, incrementa la permeabilidad del epitelio
de las vías aéreas y altera la constitución y función
de las células del epitelio alveolar. Todo esto aunado a lo
anterior, ha hecho que se plantee la hipótesis de que el cigarrillo
aumenta el proceso inflamatorio en la fibrosis pulmonar, y por tanto la cantidad
de células fagocfticas con un potencial enorme para liberar enzimas
degradativas, metabolitos tóxicos de oxígeno y citoquinas
que podrían contribuir a la progresión de la fibrosis intersticial(21)
La Enfermedad Pulmonar Intersticial con bronquiolitis respiratoria que afecta
por lo general a jóvenes fumadores es otra forma de neumonía
intersticial idiopática que algunos piensan es una etapa temprana
de la DIP. (13) La BR con EPI afecta tanto las vías aéreas
periféricas como los alvéolos. Esta entidad está
caracterizada por fibrosis intersticial leve alrededor de los bronquiolos
respiratorios, que se extiende al intersticio de las paredes alveolares adyacentes,
asociada a una acumulación centroacinar de numerosos macrófagos,
los cuales son de color café por inclusiones de componentes del cigarrillo.
Esta última característica es importante, ya que nos permite
diferenciar la BR de la DIP, la cual es generalmente considerada como una
entidad aparte, aunque algunos la ven como la forma más avanzada de
la BR con EPI (8).
Depósito
de Colágeno en el Intersticio
Siempre se ha pensado que
la fibrosis intersticial es el resultado de la proliferación de fibroblastos
y del depósito de colágeno. Sin embargo, otros dos mecanismos
adicionales son responsables del engrosamiento del intersticio en éstos
pacientes:
a) Colapso
parcial o total de los alveólos y aposición de los septos
alveolares.
El colapso alveolar parcial
usualmente se da en las áreas en las cuales se ha perdido el epitelio
alveolar. Esto hace que las láminas basases epiteliales se plieguen
sobre sí mismas, con la formación de profundas hendiduras que
se extienden dentro del septo alveolar. Una lámina basal intacta
es importante para que se de la reepitelización adecuada de la misma,
luego del insulto, por lo que esta lámina basal plegada, no es una
lámina basal adecuada para que se de el proceso de reepitelización.
Por esta razón, cuando los neumocitos tipo II proliferan van a cubrir
las porciones colapsadas más que realinear un alveólo intacto
y expandido. Este mecanismo podría impartir una apariencia de
septo alveolar fibrótico y engrosado. Ocasionalmente también
se puede observar el colapso entero de los alvéolos, caracterizado
por la aposición de septos alveolares separados, cuya fusión
sería la responsable de la apariencia de fibrosis intersticial en
estas áreas.
El colapso alveolar también podría explicar: El descenso en el tamaño del pulmón y el descenso marcado de la superficie aérea puesto que cerca del 90% del área de la superficie reside en el alveólo (3).
La formación de áreas en panal de abeja caracterizadas por espacios aéreos agrandados puesto que si el principal mecanismo de la fibrosis fuese la proliferación de fibroblastos y la acumulación de colágeno en el intersticio sería de esperar que el tamaño del pulmón fuera el normal o mayor, con espacios aéreos uniformemente pequeños. Sin embargo, este no es el caso ya que los pulmones de pacientes con fibrosis pulmonar en etapas avanzadas son de menor tamaño con cambios de panal de abeja y espacios aéreos dilatados, que podrían ser secundarios a fenómenos de tracción por el colapso de alvéolos adyacentes (22). Hay destrucción de árede alvéolas y bronquioloectasias.
b ) Incorporación
del los exudados intraalveolares dentro de los septos alveolares.
Este proceso ocurre cuando
los neumocitos tipo II proliferan sobre los estratos de células inflamatorias,
colágeno, fibroblastos, restos celulares, fibrina que se han acumulado
a lo largo de la lámina basal epitelial alveolar original denudada.
Inicialmente, las dos láminas basases, la lámina basal epitelial
original y la nueva producida por los neumocitos tipo II proliferantes pueden
ser visvalizados. Por este mecanismo, el septum alveolar "separado"
aparece engrosado debido a la incorporación en el intersticio del
exudado intraalveolar. Además por este mismo mecanismo, la lámina
basal epitelial original es fragmentada e incorporada en el intersticio
(8, 22). Estos dos fenómenos han sido descritos en pacientes con
neumonía intersticial aguda, pero se cree que podrían explicar
muchos de los hallazgos obtenidos en los casos más crónicos,
en donde su contribución está por establecerse.
D ) Formación
de fosas de tejido correctivo
Estudios inmunohistoquímicos
y ultraestructurales indican que el daño continuo provoca ruptura
de la lámina basal, daño endotelial, exudación de fibrina
y desprendimiento y regeneración epitelial. Las fosas han sido
definidas como espacios aéreos invadidos por fibroblastos que sintetizan
componentes de la matriz extracelular. Su estructura sugiere que éstas
aparecen en sitios donde ha habido un exudado fibrinoso, puesto que este
provee el sustrato para que los fibroblastos invadan.
Acorde con esta teoría esta el hecho de que las fosas, aparecen en sitios acompañados denudación de la membrana basal que facilitarían el acceso del exudado con fibrina al espacio aéreo(15). Por esta razón algunos estudios han hipotetizado que la fibrina proporciona una matriz promovedora de la deposición de colágeno (23). En general se cree que las fosas de fibroblastos representan la anormalidad más temprana en la UIP y que por tanto constituyen el centro del entendimiento de la patogénesis de esta entidad. Sin embargo, hay que tener presente que estas pueden no estar presentes en todos los casos de UIP, quizás por problemas de toma de la muestra y como consecuencia, su ausencia, no necesariamente excluye el diagnóstico (13).
E) Proteoglicanos
Bensadoun y colaboradores
han logrado demostrar que en el intersticio de las regiones del pulmón
con FPI hay un incremento del contenido de proteoglicanos, el cual podría
jugar un papel importante en el proceso de fibrosis al actuar como receptor
de factores de crecimiento, así como al dirigir la síntesis
y degradación de la elastina y colágeno (3).
*Médico Interno. Escuela de Medicina,
Universidad de Costa Rica, Hospital San Juan de Dios. 2001
** Internista
y Neumólogo, laboratorio de fisiopatología Respiratoria, Servicio
de Neumología, Hospital San Juan de dios, San José, Costa
Rica. member of American Association for Respiratory Care, U.S.A.