FARMACOLOGÍA

IMPORTANCIA CLÍNICA DEL METABOLISMO DE MEDICAMENTOS

(Primera Parte)
 

Ronald González Argüello Ph.  D.*

This is the first article of two about drug metabolism.

Metabolism of medicaments is a major theme in pharmacology as part of the pharmacokinetic and clinic effect of the drug depend on it.  Moreover drug metabolism is important to explain a huge quantity of drug interactions.  In this article is reviewed the role of cytochrome P 450 enzymes in the drug metabolism and interactions.  For this reason will be studied only cytochromes of clinical interest for pharmacology.  Mechanisms of induction and inhibition, nomenclatura, distribution in the human body, genetic polymorphism of cytochromes will also be explained in this work.  Tables with the most important inducers and inhibitors, as well as a list of probe drugs for the identification of cytochromes are also included.  Finally a discussion of the most relevant clinical interactions will be begun.

Key words: drug metabolism, cytochrome.

Los citocromos son enzimas de las cuales se conocen más de 481 genes y por lo menos 22 pseudogenes.  Se han descrito 74 familias de citocromos de las cuales 14 se encuentran en mamíferos.  Se sabe que existen tanto en eucariotas (plantas, hongos, vertebrados e invertebrados), como en procariotas (29).  Muchas veces se les llama enzimas microsomales o de la fracción microsomal, pues se ubican en el retículo endoplasmático, que por centrifugación a una velocidad adecuada, previa homogenización de las células, se pueden separar fragmentos del mismo conteniendo las enzimas y es a estos que se les llama microsomas.

Los citocromos son hemoproteínas que utilizan un átomo de oxígeno para oxidar el sustrato, cualidad de la cual deriva el nombre de monooxigenasas con el que también se les conoce (2).  La clasificación de estas enzimas se basa en la similitud de la secuencia de aminoácidos.  Para ser clasificadas en una misma familia deben poseer una secuencia idéntica en más del 40% y para formar parte de la misma subfamilia la secuencia debe ser homóloga en más del 55% (3).  En el ser humano existen 14 familias diferentes de CYP 450 (29).  En farmacología las familias 1, 2 y 3 son las más importantes (CYP 1A2, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A3/4), ya que ellas se encargan de metabolizar prácticamente todos los medicamentos de que disponemos en la actualidad (21).  De la cantidad total de citocromo detectado en el hígado un 30% corresponde a la subfamilia CYP 3A (25% es CYP 3A4), un 20% a la subfamilia CYP 2C, un 13% al CYP 1A2, un 7% al CYP 2E1, 4% al CYP 2A6, 2% al CYP 2D6 y 0,2% al CYP 2B6 (5, 22, 23).

Endogenamente estas enzimas participan en el metabolismo oxidativo, peroxidativo y reductivo de compuestos tales como: esteroides, ácidos biliares, ácidos grasos, prostaglandinas, leucotrienos, retinoides, aminas biógenas, lípidos hidroperóxidos, etc.  (30).  Como ejemplo tenemos que el citocromo 5 (CYP 5) en los vertebrados es la tromboxano sintetasa, el citocromo 7 (CYP 7) es la colesterol 7-a-hidroxilasa, el citocromo 8 (CYP 8) es la prostaciclin sintetasa y el citocromo 17 (CYP 17) es la 17 a-hydroxylase de esteroides (29).  En otras palabras los citocromos también son fundamentales para la vida de una gran diversidad de organismos, incluyendo al hombre mismo, ya que realizan funciones fisiológicas de gran trascendencia.

Funcionalmente los citocromos se dividen en dos tipos: 1) los que participan en la síntesis de esteroides y ácidos biliares y 2) los que metabolizan xenobióticos (2).  Con lo que respecta a fármacos y otros xenobióticos, las monooxigenasas catalizan: hidroxilaciones aromáticas y alifáticas, N-hidroxilaciones, desaminación oxidativa, N-, S-, y O-desalquilaciones, deshalogenaciones, etc., es decir, ellas realizan el metabolismo de fase 1, cuyo fin es producir derivados más hidrosolubles para facilitar su eliminación del organismo o bien producir un sustrato para las enzimas encargadas del metabolismo de fase II o reacciones de conjugación.  En ocasiones, sin embargo, se generan metabolitos activos que prolongan el efecto de la droga madre sobre el organismo, como es el caso de la fluoxetina que es metabolizada a norfluoxetina, metabolito activo con vida media de cerca de dos semanas.  Muchos de esos metabolitos se han aislado y se comercializan como entidades separadas.  Tal es el caso de la amitriptilina que genera nortriptilina o de la imipramina que se metaboliza a desipramina, el diazepam a nordiazepam, o la terfenadina que genera fexofenadina, etc.  También, existen casos en que los medicamentos se administran como prodrogas y son activados por los citocromos, ejemplo de ello es el sulindaco que es transformado a su forma activa el sulindaco sulfuro.  Además, existe la posibilidad de que los citocromos puedan activar sustancias relativamente inocuas a potenciales cancerígenos o a tóxicos como es la transformación (oxidación) del pesticida paratión en la sustancia realmente tóxica paraoxón.  En muchas ocasiones los citocromos no son tan selectivos, por lo que un medicamento puede estar siendo metabolizado por varios de ellos.

Fármacos metabolizados por el CYP2C19 (31) Clomipramina Fluvoxamina Propranolol Diazepam Imipramina Moclobemida Fluoxetina Omeprazol Carisoprodol Xenobióticos metabolizados por el CYP2D19 (31, 4) Amitriptilina Halopeidol Codeína MDMA (éxtasis) Clomipramina Perfenazina Dextrometorfano Imipramina Tioridazina Tramadol Desipramina Risperidona Fluoxetina Clozapina Propranolol Paraxetina Flufenazina Mianserina Nicotina Fármacos metabolizados por el CYP3A3/4 (31, 39) Amitriptilina Midazolam Astemizol Diltiazen Clomipramina Triazolam Terfenadina Nifedipina Imipramina Alpazolam Verapamil Bromazepam Cortisol Cisaprida Ciclosporina Lidocaína Eritromicina Etinilestradiol Lovastatina Dapsona Sinvastatina Carbamazepina Sustancias metabolizadas por el CYP12 (31) Amitriptilina Odansetro Cafeína Warfarina Clomipramina Teofilina Imipramina Propranolol Aflatoxina B1 Clozapina Paracetamol Taxoxifeno

La farmacogenética, termino utilizado por primera vez por Vogel F. en 1959, se encarga de estudiar la diferencia en la respuesta terapéutica a un mismo medicamento que se observa entre los individuos.  Esta diferencia puede estar dada por variaciones genéticas que presentan los pacientes, lo cual a su vez puede generar cambios enzimáticos en el metabolismo de los xenobióticos.  Un polimorfismo genético es tina característica monogénica que existe en una población normal como al menos dos fenotipos (19).  Se han establecido adecuadamente varios polimorfismos genéticos de importancia en farmacología (14).  Para los siguientes citocromos se han descrito polimorfismos: CYP IA2, CYP 2C 19 y el CYP 2D6.  La población se puede dividir según el polimorfismo en dos fenotipos: los metabolizadores extensos y los metabolizadores pobres.

Aproximadamente entre un 510% de los caucásicos son metabolizadores pobres, pero solo un 1-2% de los asiáticos lo son.  Con lo que respecta al CYP 2C 19 entre un 2-6% de los caucásicos son metabolizadores pobres, mientras que en los asiáticos el porcentaje es mucho mayor 18-22% (23).

Los citocromos pueden estar sujetos a procesos de inducción o de inhibición.  Estos dos tipos de procesos son de gran importancia en la clínica, pues son responsables, en parte, de las interacciones que se suscitan entre los medicamentos, algunas de las cuales pueden poner en riesgo la vida de los pacientes.  Si bien es cierto que no todos los medicamentos inhiben o inducen los citocromos, en la actualidad se conocen una gran cantidad de drogas que si lo hacen (ver abajo).  Dada la importancia de estos mecanismos de inducción e inhibición enzimática existen pruebas preclínicas para establecer si los fármacos que saldrán al mercado tendrán esos efectos, sobre los citocromos.  Para poder prevenir interacciones es importante conocer los medicamentos y los citocromos de los cuales son substratos y así evitar el surgimiento de contratiempos en el tratamiento.  Mientras las interacciones por inhibición se presentan más rápidamente en el tiempo, las interacciones por inducción necesitan de varios días para mostrar todo su efecto, esto por cuanto se trata de un aumento en la síntesis de novo de la proteína (citocromo).  Es este sentido el efecto de inhibición puede ser más serio que el de inducción.  Las interacciones por inhibición pueden producir toxicidad al aumentar los niveles sanguíneos del medicamento cuyo metabolismo fue inhibido.  En el caso de las interacciones por inducción puede manifestarse perdida de la respuesta terapéutica por los bajos niveles plasmáticos del fármaco y la necesidad de incrementar la dosis para mantener una respuesta clínica adecuada.  Por otro lado, si lo que se producen son metabolitos activos se podría aumentar la toxicidad del xenobiótico.  Los inductores de los citocromos se agrupan en cinco categorías según el tipo de enzima que resulte afectada, a saber: 1) del tipo de los hidrocarburos aromáticos, 2) del tipo de los barbituricos, 3) del tipo del etanol, 4) del tipo de esteroides y 5) del tipo del clofibrato (2).  Los hidrocarburos aromáticos inducen la subfamilia IA, los barbitútricos la subfamilia 2C y 3A, mientras que el etanol hace lo propio con el citocromo 2EI (1).

CYP 3A4	CYP 1A2	CYP 2E1
Fenitoína	Omeprazol	Isoniazida
Fenobarbital	Carnes al carbón	Etanol
Primidona	Hidrocarburos aromat.	(crónico)
Carbamazepina	Fenobarbital, primidona
Rifampicina	Humo de cigarrillos
Dexametasona	Nicotina y Rifampicina

La inducción puede ser tanto el resultado de un aumento en la transcripción del gen particular o el producto del incremento en la velocidad de translación del ARNM ya existente.  También se conoce de la existencia de una inducción no transcripcional donde una sustancia es capaz de inhibir la degradación de un citocromo particular dando por resultado una mayor concentración de enzima.  La inducción del CYP 2EI por el alcohol y la isoniazida es de tipo no transcripcional.  En el caso de los hidrocarburos aromáticos policíclicos, inductores del CYP IAI, se sabe que tienen un receptor citoplasmático (Ah), que una vez unido al hidrocarburo se dimerisa con un translocador nuclear, que a su vez, reacciona con un factor de transcripción para transmitir la señal a una región promotora y, de esta manera incrementar la transcripción y posterior translación del gen del CYP lA2 (2, 23).  Los citocromos que se pueden inducir son: CYP 3A4, CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 2C9 y el CYP 2E1, mientras el CYP 2D6 está más sujeto a inhibición (14, 23).  Es importante resaltar que no todos los citocromos son inducibles, lo que no deja de ser un aspecto intrigante.

La inhibición quasi-reversible afecta los pasos que tienen que ver con la transferencia del oxígeno.  En este caso es el metabolito de un fármaco que reacciona con el grupo prostético del citocromo inhibiéndolo.  La reversión de la inhibición puede ser lograda in vitro, pero in vivo es mucho más difícil de lograr, razón por lo que se escogió el nombre de quasi-reversible (23).  Ejemplos de este tipo de inhibición son los que realizan la isoniazida y la eritromicina.  El último tipo de inhibición es la irreversible que se produce cuando un intermediario reactivo se une al grupo prostético u otro segmento de la enzima y no puede ser separado.  Los sustratos que median la inhibición irreversible también se les conoce como inhibidores suicidas.  Se cree que la buena biodisponibilidad y larga acción del etinilestradiol, que contrasta con la que muestran otros estrógenos, es el resultado de la inhibición irreversible que esta sustancia ejerce sobre el CYP 3A4.  También se sabe que la espironolactona es un inhibidor suicida de las subfamilias CYP 3A y CYP 2C.  El tipo de inhibición no competitiva se da por la unión del inhibidor a un sitio diferente del sitio al cual se une el substrato o por su unión al complejo enzima substrato.

Se cree que los citocromos inducibles pueden activar sustancias cancerígenas y exponer al organismo a una mayor acción de dichos xenobióticos.  A la inducción del CYPIA112 se le ha dado mucha importancia por el hecho que puede activar sustancias cancerígenas, incluso se ha hablado de evitar el uso de medicamentos con capacidad para inducir el CYPIAI/2, por el posible riesgo en aumentar la probabilidad de la exposición a cancerígenos (10).  Se sabe que las isoformas del CYP 1 A pueden activar compuestos como el benzo[a]pireno hasta sustancias cancerígenas (23).  A la vez se conoce que aminas heterocíclicas (2-amino-3,8-dimetilimidazo[4,5-bl piridina y 2-amino3,8-dimetilimidazo [4,5-fl quinoxaline), que se encuentran en la carne de res, son cancerígenas previa activación por el CYPIA2 (7).  Algunos autores han propuesto que el omeprazol al actuar como un inductor del CYPI A 1/2 podría ser un factor de riesgo (10).  Por otro lado también se acepta que los citocromos podrían actuar como desintoxicantes al neutralizar sustancias cancerígenas degradandolas.  Se sabe que la inducción del CYP IA con b-naftoflavona inhibe la tumorogénesis en pulmón y glándulas mamarias en ratones expuestos a 7,12-dimetilbenz[a] antraceno, el cual es sumamente cancerígeno (23).  La importancia de la inducción de los citocromos en la tumorogénesis dependerá del xenobiótico particular a que esté expuesto el individuo, por lo que zonas geográficas y factores ambientales podrían jugar un papel importante al decidir si la inducción es beneficiosa o perjudicial.  Además, existen otros factores de riesgo para el cáncer y los citocromos, si acaso, serían solo una parte del problema.  Hasta el momento es una hipótesis y medidas definitivas no han sido propuestas, aunque algunos recomiendan evitar el uso de drogas inductoras de la familia CYP1A (15).

Los antihistamínicos no sedantes de la última generación son los que han originado más interacciones metabólicas y son de los que se hablará a continuación.  La terfenadina, ahora fuera del mercado, era rápidamente metabolizada por el CYP 3A4 a un derivado alcohólico y posteriormente metabolizada a un derivado carboxílico que era el que desplegaba el efecto antihistamínico, es decir, la terfenadina era una prodroga.  Cuando se le combinaba con inhibidores del CYP 3A4, como antibióticos del tipo macrólido (eritromicina, claritromicina) o antifúngicos imidazólicos (ketoconazol, fluconazol, itraconazol), los niveles de terfenadina en plasma aumentaban y se producía una prolongación del QTc y arritmias ventriculares como la torsade de pointes (15).  El mecanismo era a través del bloqueo de canales de potasio rectificadores de corriente, los cuales regulan la salida de potasio (18).  Este bloqueo resultaba en una prematura despolarización y la consiguiente arritmia (26).  El mismo tipo de interacción estaba presente con el astemizol (38).  Con respecto a la cetirizina parece que es poco importante su metabolismo hepático y se elimina principalmente por riñón, de tal manera que no es de esperar aumentos en el tiempo de la repolarización ventricular con su uso (26).  El nuevo antihistamínico fexofenadina (Allegra"), es ni más ni menos que el metabolito activo de la terfenadina, es decir, el metabolito carboxilado del que se hablo antes.  Lo que lo diferencia de la terfenadina es el grupo carboxilo.  Con el advenimiento de la fexofenadina y su aprobación por el FDA en 1996, se retiró del mercado la terfenadina, aunque se conocía su capacidad artimogéncia varios años antes.  A la fexofenadina se le atribuyen propiedades antihistamínicas, con muy poca sedación y sin interferencia en el intervalo QTc.  Voluntarios a los cuales se les administró fexofenadina, 400 mg bid (dosis usual 120 mg/día) por seis días, no mostraron diferencias significativos con el placebo.  Tampoco se encontró cambios en el QTc cuando se administró 240 mg/día de fexofenadina por un año (24).  Otra característica interesante es que no tiene un metabolismo hepático importante y se recupera como un 85% sin cambio alguno (24).

Sin embargo existen reportes que relacionan a la fexofenadina con prolongación del QTc y la generación de arritmias en pacientes susceptibles (cardiópatas) consumiendo 180 mg de fexofenadina al día (33).  En consecuencia hay que tener precaución y no usarla en pacientes cardiópatas o que consumen otros medicamentos capaces de prolongar el QTc.  La loratadina, otro antihistmínico de segunda generación, es metabolizada a descarboetoxiloratadina (DCL), el cual despliega las propiedades terapeúticas (26, 40).  Este metabolito puede ser formado tanto por el CYP 3A4 como por el CYP 2D6.  Estudios en vitro muestran que un 75% puede ser producido por el CYP 3A4 y cerca de un 20% por el CYP 2D6 (40).  La inhibición del CYP 3A4 no impediría totalmente la formación del DCL, pero podría retrasaria y reducir la contribución antihistamínica terapéutica del metabolito.  A la vez la seguridad de altas concentraciones de loratadina en presencia de inhibidores antifúngicos es desconocida (32).  La inhibición de un citocromo no elimina el metabolismo de la loratadina totalmente, pues esta es metabolizada por dos citocromos diferentes, lo cual reduce la capacidad de interacción ¿Qué sucedería cuando se usen un inhibidor del CYP2D6 y del CYP3A4 conjuntamente con la loratadina?

Cerca del 10% de la dosis administrada de codeína es transformada a morfina por medio de una Odesmetilación a cargo del CYP 2D6.  Se creé que la morfina es en gran parte responsable por el efecto de la codeína (9), por lo que la toma concomitante de ella con un inhibidor del CYP2D6 reduciría su efecto terapéutico (5).  Un efecto similar cabría esperar en las personas que toman codeína y a la vez son pobres metabolizadores del CYP2D6.  El tramadol inhibe la liberación de la noradrenalina, estimula la liberación de la serotonina y activa receptores opioides tipo m, por medio de su metabolito MI (O-desmetil-tramadol) (35).  La formación del metabolito MI es dependiente del polimorfismo genético del CYP 2D6.  Se ha reportado que los pobres metabolizadores (7% de los caucásicos) tendrían niveles bajos del MI lo que explicaría el menor efecto analgésico del tramadol en estas personas que en los metabolizadores extensos (34).

A la cimetidina se le considera un débil inhibidor del CYP 2D6 y del CYP 3A4 (15).  Aún así su inhibición del metabolismo de otros medicamentos es de importancia.  Su efecto es el resultado de la unión reversible al hierro del grupo heme del citocromo, tanto por medio del grupo ciano como, aunque en menor extensión, por medio del grupo imidazol (12).  La cimetidina es capaz de aumentar los niveles plasmáticos del propranolol (23.2 a 44,9 ng/ml), la concentración plasmática de la fenitoína de 16 a 33%, los niveles de la carbamazepina aumentando la frecuencia de la ataxia, mareos y de nistagmo (36).  También es capaz de inhibir el metabolismo de la morfina provocando apnea, desorientación y confusión (28, 36).  El omeprazol es un inhibidor enzimático del CYP 2C19 y un inductor del CYP 1A2 y del 1A1.  El lansoprazol no tiene una acción inhibidora de importancia (20).

Este es el primer artículo de una serie de dos artículos sobre el metabolismo de medicamentos.  El metabolismo de medicamentos es un tema de mucho importancia en farmacología, porque parte de la farmacocinética y el efecto clínico de los medicamentos dependen de el. Además, el metabolismo de medicamentos es importante para explicar una gran cantidad de interacciones.  En este artículo se revisa el papel de las enzimas citocromales P450, en el metabolismo e interacciones de medicamentos.  Esta es la razón por la que solo se estudiarán los citocromos de importancia clínica en farmacología.  Se revisarán entre otros temas los siguientes: mecanismos de inducción e inhibición, nomenclatura, distribución en el cuerpo humano y polimorfismo genético.  Además, se incluyen tablas con las sustancias inductoras e inhibidoras más importantes así como las sondas utilizadas para la identificación de un citocromo particular.  Finalmente se inicia una sección con la discusión de las interaciones de interés clínico más relevantes.