SUMMARY

Bronquial Asthma is an increasing entity. Just by reading neumology essays about this topic you realize it. Costa Rica is experiencing such tendency, and during the l'ast few years the number of national articles on asthma has grown. However, little is known about corticosteroid-resistant asthma. Since the glucocorticoids interaction with their correspondent receptor, is of vital importance in order to try to understand such drugs actions effects on asthma, and since it is also relevant to understand corticosteroid-resistant asthma, we will following discuss the biochemical and inmunologic mechanisms of such union and the physiopathological events to understand the entity. Due to our objectives of orientation and limit space, drugs that are being use in this complex type of asthma, are discussed superficially.

CONTINUACIÓN

c) Expresión de la P-glicoproteína en leucocitos de sangre circulante: La P-glicoproteína es una bomba transmembrana para el flujo de diferentes drogas lipofílicas incluyendo los glucocorticoides. La regulación ascendente de la P-glicoproteína, se postula como probable mecanismo de reducida respuesta a los glucocorticoides. En un estudio, entonces, se examinó por medio de técnicas de inmunoflorescencia la función y expresión de la P-glicoproteína en la superficie de linfocitos, células NK (natural killer), monocitos y granulocitos y se encontró que los niveles de la misma variaban entre los diferentes tipos celulares: Los leucocitos, las células NK y la células T CD8+ tienen niveles altos de la P-glicoproteína mientras que los granulocitos no tienen niveles detestables de ésta. Sin embargo no hay evidencia de regulación ascendente de la expresión de la P-glicoproteína, en ningún tipo de célula de pacientes con asma resistente a esteroides en comparación a pacientes con asma sensible a esteroides. Estos resultados sugieren que la hipótesis de una incrementada expresión de la P-glicoproteína puede ser excluida como un mecanismo de resistencia a esteroides (31).

d) Unión del Glucocorticoide al GCR: Es un estudio realizado por Stephen Lane, utilizando estudios de unión competitiva no se detectaron diferencias en la densidad de receptores, afinidad de unión del GCR o translocación nuclear del GCR entre los grupos de pacientes resistentes a esteroides y los sensibles a estos (24,25). Sin embargo, en otro estudio la mayoría de pacientes con asma resistente a glucocorticoides demostraron una reducida afinidad de unión al receptor si se comparaban con sujetos controles normales. Esta anormalidad estaba confinada a las células T y se normalizaba después del cultivo de las células T in vitro por 48 horas, pero podría persistir si se cultivaban las células T simultáneamente con altas concentraciones de IL-2 e IL-4, citoquinas que se piensa, están involucradas en la patogénesis del asma resistente a esteroides. Este defecto se cree que es adquirido, ya que la incubación de células T de sangre periférica de donadores normales con IL-2 e IL-4 in vitro, disminuye la afinidad de la unión glucocorticoide al GCR en una magnitud similar a la observada en células frescas aisladas de pacientes con Asma resistente a esteroides (8,29). En fin, éstos hallazgos sugieren que la resistencia a los esteroides por este mecanismo, podría ocurrir como consecuencia de la producción local de citoquinas, la cual a su vez podría estar aumentada en sujetos con asma resistente a esteroides. De hecho (en un estudio), se encontraron elevados porcentajes, en el lavado bronquioloalveolar, del ARNM de la IL-2 e IL-4 en pacientes con asma resistente a esteroides. Sin embargo, con excepción de este estudio, no hay estudios que sugieran que las células T de pacientes con asma resistente a esteroides liberen mayor cantidad de, o sean más sensibles a las citoquinas in vivo (12,20, 27,29). Recientemente se ha encontrado que la IL- 13 reduce la afinidad del GCR por el esteroide en monocitos y se ha postulado que este podría ser uno de los mecanismos que explicaría algunos de los defectos en la respuesta a los esteroides de los monocitos de pacientes con asma resistente a esteroides. En este estudio la reducción de la afinidad del GCR al asteroide se notó con todas las concentraciones de IL-13 después de 48 horas de incubación con la misma (39).

e) Unión del GCR al ADN:  Se ha demostrado que los sujetos resistentes a los esteroides tienen una reducida unión del GCR al ADN (3). Para explicar éste hallazgo se ha propuesto lo siguiente: Una mutación en el GCR: Sin embargo no se han logrado detectar mutaciones con técnicas altamente sensibles (25). Una disminución de la afinidad del GCR por el ADN. -El GCR se une con igual afinidad al ADN, tanto en sujetos sensibles como resistentes a esteroides. Sin embargo, se ha visto que hay menos GCR disponible para que interactúe con el ADN, en este grupo de pacientes. Más aún, se sabe que cantidades normales del GCR se translocan al núcleo, esto nos indica, que el GCR pareciera que está siendo secuestrado por otro tipo de molécula después de haberse translocado (25). En un estudio en el cual se examinó la unión de los factores de transcripción: AP-1, NF-KB y CREB (proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc) al ADN y su interacción con los GCR de células mononucleares de sangre periférico, se encontró, una significativa reducción en la interacción entre los receptores de glucocorticoides y el AP-1 en los pacientes resistentes a esteroides, mientras que la interacción entre los otros factores de transcripción (NF-KB y CREB) con el GCR, en estos pacientes no se vio afectada. Además, se detectaron niveles basales elevados del factor AP-1 en los pacientes con asma resistente a esteroides. Estos resultados sugieren que la habilidad de los GCR para unirse al AP-1 está alterada en pacientes resistentes a esteroides o que los niveles elevados de AP-1 previenen la unión del GCR al ADN y esto podría constituir la base molecular de la resistencia a los efectos antiinflamatorios de los esteroides en éstas células (1,24,25,28).

f)  Receptor Beta de glucocorticoides:  Diversas citoquinas incrementan la expresión del receptor beta de glucocorticoides, el cual se ha visto que podría servir como un marcador para la identificación temprana de los pacientes resistentes a los esteroides, puesto que: Este se une a los glucocorticoides y antagoniza la actividad del receptor clásico debido a que éste compite con el GCR por la unión al elemento de respuesta de glucocorticoides en el ADN (9,10,34).

Otros:

También, se ha postulado que el asma resistente, a esteroides puede ser causada en parte, por una falla del asteroide para suprimir la fosforilación de la protein-kinasa Jun N- terminal y por ende una falla en la supresión de la fosforilación del extremo N-terrninal de c-Jun (41).

TRATAMIENTO

1- Metotrexate
El Metotrexate produce una potenteinhibición de la dihidrofolato reductasa enzima encargada de reducir el ácido dihidrofólico en tetrahidrofólico, de ésta manera puede dañar la síntesis de ADN, ARN y de proteínas. Aún más, tiene efectos moduladores sobre las citocinas y en algunos estudios se ha dicho que puede tener efecto espaciador de esteroides.

Acciones anti-inflamatorias:
Parece actuar en el leucocito polimorfonuclear reduciendo la quimiotaxis de los mismos en respuesta a diversos estímulos como el de la anafilotoxina C5a y el LTB4. Algunos estudios sugieren que el Metotrexate reduce la producción de IL- 1 en la fase temprana del tratamiento. Algún descenso de la producción de IL- 1 puede ocurrir 4 semanas después de iniciado el tratamiento, pero el efecto no es progresivo y después de 24 semanas el nivel de IL-1 no es significativamente menor que el basal. In vitro, el metotrexate inhibe a la IL-6 y disminuye la producción de IL-8 por los monocitos.

Efecto espaciador de esteroides:
El efecto espaciador de esteroides por el metotrexate en asma dependiente de esteroides es verdaderamente controversias, por lo que es difícil recomendar la terapia con el metotrexate de rutina para obtener éste beneficio (21,19).

Efectos adversos:
a- Naúseas, vómitos.
b- Elevación de las transaminasas y fibrosis hepática por lo que se sugieren las biopsias de
    hígado cada dos años durante el tratamiento (21).
c- Hiperreactividad bronquial, de hecho se habla de asma inducida por el metotrexate (18).
d- Aumento en la incidencia de Enfermedades oportunistas pulmonares, tales como: la neumonía por Pneumocystis caraii
   (16,21).
e- Disfunción ventilatoria de tipo restrictivo con disminución de la capacidad de difusión del monóxido de carbono e
   hipoxemia.   El lavado broncoalveolar revela un elevado número de células particularmente eosinófilos y linfocitos T
   colaboradores principalmente, lo cual sugiere una alveolitis T linfocftica (18).

2- Ciclosporina
Su acción inmunosupresora esta basada en la inhibición de la activación de los linfocitos T, la cual es debida a la inhibición de la transcripción y síntesis de IL-2 (por inhibición de la translocación de el NF-AT al núcleo) y a la inhibición de la expresión de receptores de IL-2 en los linfocitos. Esto resulta en inhibición secundaria de los linfocitos B, células NK y actividades de los macrófagos. Además inhibe la transcripción de IL-3, IL-4, IL-5, interferón gamma (IFN-) y TNF- en las células T (6), suprime la generación de LTC4 por los mastocitos pulmonares, interfiere con la liberación de histamina y LTC4 por los basófilos, interfiere con la función de célula presentadora de antígenos de los macrófagos (8) e inhibe la generación de superóxido por los eosinófilos inducida por la IL-5 (22).

Utilidad terapeútica
Debido a que la ciclosporina A inhibe a las células T por mecanismos distintos a los glucocorticoides, se ha pensado que podría ser de especial ayuda en los pacientes con asma resistente a esteroides, sin em bargo se requieren estudios clínicos que evalúen su eficacia en éste tipo de pacientes (28). En cuanto a su eficacia para reducir la dosis de esteroides en pacientes dependientes de esteroides es controversial. Por ejemplo, en 1992, Alexander et al demostraron una mejoría de la función pulmonar con un descenso en el número de exacerbaciones del asma a costa de un incremento en la dosis de prednisona, en pacientes dependientes de esteroides tratados con ciclosporina (21). Sin embargo, el mismo grupo (Lock et al) en 1996 demostró un descenso significativo de la dosis de prednisona en pacientes tratadas con ciclosporina.

Efectos adversos:
Los efectos adversos para efectos prácticos puede ser resumida en cuatro palabras (19):
-Hipertensión
-Hipertricosis
-Disturbios neurológicos
-Nefrotoxicidad.

También puede haber supresión medular y hepatotoxicidad. Se cree que el deterioro de la función renal es reversible si el tratamiento se ha extendido por un período menor de dos años, después de éste período los cambios en la función renal probablemente sean irreversibles. Las infecciones oportunistas si se usan dosis bajas de ciclosporina, no parecen ser un problema significativo. Si la ciclosporina es utilizada, deben monotorizarse los niveles de ciclosporina, la presión arterial y la función renal periódicamente (21).

Contraindicaciones:
La terapia con ciclosporina está contraindicado en pacientes con:
a- Antecedente de neoplasias.
b- Hipertensión arterial no controlada
c- Infecciones virales crónicas.
d- Hepatopatía
e- Alcoholismo
f- Enfermedad psiquiátrica.
Cuando la ciclosporina es utilizada en asma se ha visto que si no se ha producido un efecto benéfico en tres meses, probablemente ya no se obtendrá ningún beneficio a pesar de un largo tratamiento (21).

3- Inmunoglobulina Intravenosa (IVIG)
La IVIG ha sido utilizada como un agente espaciador de esteroides orales en pacientes con asma dependiente a éstos (33). La IVIG administrada cada mes por 6 meses a la dosis de Ig /Kg de peso por día, por dos días consecutivos, se ha demostrado que mejora los síntomas, y que a pesar de una significativa reducción de la dosis oral de esteroides, la función pulmonar permanece estable. Se ha demostrado que la IVIG incrementa los niveles de inmunoglobulina G (IgG) y que reduce significativamente los niveles de inmunoglobulina E (IgE) (8). Recientemente, en un estudio en el cual se administraron infusiones de IVIG mensuales (2g/kg) por 6 meses se volvió a demostrar el éxito de la misma como agente capaz de reducir los requerimientos diarios de glucocorticoides y el número de hospitalizaciones en individuos sensibles y resistentes a los esteroides. Además, en el mismo estudio, se vio que la terapia con IVIG se asoció con una significativa mejoría de la afinidad de unión del GCR después de 3 y 6 meses de terapia y por lo tanto con una sensibilidad incrementada a la terapia con glucocorticoides (40).

4- Interferón gamma
Para entender los efectos benéficos del interferón gamma, considero importante hacer un breve repaso de las actividades biológicas de la IL-5.

Producción de la IL-5:
La IL-5 es producida principalmente por las células T colaboradoras tipo 2 (Th2). Sin embargo, también se ha visto que los mastocitos la pueden sintetizar. La producción autocrina de la IL-5 por los eosinófilos es importante para el reclutamiento y activación de los eosinófilos en el sitio de la inflamación y se dice que éste proceso podría ser importante en la patogénesis de algunos desórdenes inflamatorios crónicos. Cuando se ha inducido la expresión del ARNm de la IL-5en las células endoteliales de la médula ósea se ha visto que los niveles de la IL-5 permanecen bajos, pero los autores creen que la proximidad de las células hematopoyéticas dentro de la médula osea podría explicar la regulación ascendente de eosinófilos después de la estimulación con IL-2 /LPS (lipopolisacárido).

Funciones de la IL-5 en la inflamación:
Promover la diferenciación, migración, activación, degranulación y sobrevida de los eosinófilos. Además es esencial para la maduración de los mismos y la diferenciación de los eosinófilos en etapas tardías, en la médula ósea. Después de la estimulación con IL-5, los eosinófilos son liberados rápidamente de la médula ósea y eso lleva a un descenso del número de eosinófilos en la médula ósea.  La IL-5 es importante para la acumulación y activación de los eosinófilos después de la estimulación antigénica. Interesantemente se ha demostrado que puede producir regulación ascendente de las moléculas de adhesión, por ejemplo, de la Integrina CDllb en los eosinófilos, lo cual incrementaría su unión a la célula endotelial. Además incrementa la producción de histamina y leucotrienos en los basófijos. La IL-5 inhibe la muerte celular programada de los eosinófilos lo cual obviamente incrementa la sobrevida de los mismos. La liberación de IL-5 por los mastocitos en etapas iniciales de la enfermedad alérgica podría jugar un papel importante en la infiltración por eosinófilos y el establecimiento de la inflamación alérgica.

Asma e IL-5
La fuerte asociación entre Asma y los niveles de IL-5 puede ser explicada por los efectos múltiples de la IL-5 sobre los eosinófilos de los pacientes asmáticos. Por ello, el hecho de que los niveles de IL-5 durante la exacerbación del asma estén significativamente elevados comparados con los de la remisión y el hecho de que algunos pacientes tengan agravación de los síntomas durante la noche que se ha asociado con una incrementada eosinofilia, sugieren que la IL-5 juegue un papel muy importante en la patogénesis del Asma.

Papel del IFN-y:
Se ha observado una disminución de la secreción de IL-5 cuando se ha añadido IFN- a las células endoteliales de la médula ósea. Además, el IFN- se ha demostrado que produce una gran mejoría clínica de varias condiciones inflamatorias como la dermatitis atópica y la foliculitis postulosa eosinofílica. La IL-12 también tiene un efecto inhibitorio sobre la producción de IL-5, por medio de la producción de IFN-, debido a que si se administran anticuerpos anti IFN- a un paciente al que se le administró IL-12 y en el que se demostró un descenso de la producción de IL-5, se observa una reelevación de los niveles de la IL-5 (14, 22, 32). Después de haber expuesto el papel de la IL-5 en la inflamación no es difícil imaginarse el gran efecto benéfico del IFN- al dismimuir los niveles de la misma. Sin embargo faltan estudios que evalúen su efecto terapéutico. Resulta realmente ambicioso evaluar su utilidad en pacientes con asma insensible a esteroides. Los tratamientos farmacológicos expuestos anteriormente son los más utilizados y los más atractivos, sin embargo, no son los únicos y otros, por razones de espacio, no se expondrán.

RESUMEN

El asma bronquial es una entidad que va en aumento. Basta leer el porcentaje de artículos de Neumología que cubren el tema. Costa Rica no escapa a esta tendencia y en los últimos años han aumentado los artículos nacionales sobre el asma . Sin embargo, un tema poco conocido es el asma resistente a esteroides. Dado que la interacción de los glucocorticoides, con el receptor correspondiente es vital para intentar entender la acción de dichas drogas en asma, y dado que, también lo es, para entender el asma resistente aesteroides, nosotros procedemos a discutir los mecanismos bioquímicos e inmunológicos de dicha unión y los eventos fisiopatológicos que son necesarios para comprender la entidad. Por razones de objetivos y de espacio solo se discuten marginalmente los medicamentos que se están utilizando en esta forma compleja del asma.

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*    Estudiante de Medicina. Escuela de Medicina. Universidad de Costa Rica. San José, Costa Rica.
**   Internista y neumólogo de] Laboratorio de Fisiopatología Respiratoria.
             Servicio de Neumología. H.S.J.D, Costa Rica.
             Instructor licenciado de la Cátedra de Fisiopatología Respiratoria de la Escuela de Medicina de la U.C.R.
             Asistente de la Unidad de Cuidado Intensivo Respiratorio. H.SJ.D.
             Member of American Association for Respiratory Care U.S.A.

           PALABRAS CLAVES
            Asma Resistente a esteroides