Summary

In this review, we present an overview of the different stages of development, from historical to structural points, relatives to coronary disease.  Beguining from the classical works of the heart and circulation (Leonardo, Galeno, Scarpa, Harvey, etc) in relation to cardiac apparatus morphofisiology, a special description and discussion is followed trying to solve the insigth of the arterio-aterosclerosis pathology.  And moreover, its implications for human life.


Introducción

Como sabemos, la distinción entre arteriosclerosis (endurecimiento) y ateroesclerosis (formación de placas) puede ser desde una cuestión semántica hasta una diferenciación fisiopatológica y morfológica.  El fenómeno que más nos interesa tocar, la ateroesclerosis, que viene a ser un desencadenante de los episodios coronarios nocivos, se ha constituido en la principal causa de muerte, por sí sola, en Occidente.  Desde un punto de vista fisiopatológico, la ateroesclerosis debería seguir los siguientes pasos:

1. injuria o ataque de un factor externo, acorde a la susceptibilidad génica.
2. inflamación como respuesta depurativa más o menos tortuosa
3. infiltración de células. Como llamada citoquinética de los vasos.
4. degeneración, como claudicación hemostática del sistema vascular.
5. trombosis u oclusión del flujo normal, con los fenómenos agregados posteriores.

Los diferentes intentos por develar el punto cero de esta interesante historia natural que mata tantos seres humanos, han llegado a lo que es común en la ciencia, que mientras "más cerca estamos de la caja negra semienterrada, más oscurece el bosque".  En nuestro caso de la enfermedad coronaria, aún dejando atrás las moléculas y llegando a la misma presencia de los genes, la explicación no está completa porque las redes de  causalidad se entrelazan más y más.


Historia

Fue en 1908 cuando Sir William Osler (9) lanzó la especulativa teoría de que podría existir una vinculación directa entre los organismos PPLO y el desarrollo de la arteriosclerosis en el humano.  Para inicios del siglo XX, apenas se barajaban algunas ideas sobre la causalidad de las enfermedades coronarias.  Fue quizá un gran cirujano-anatomista italiano, Antonio Scarpa, quien vivió en la Venecia del Pre-modernismo (1747-1832), el primero en acuñar una excelente descripción de infiltración grasa y endurecimiento de las capas íntimas de las arterias, aunque hay datos sobre arterias endurecidas en ancianos dibujadas y descritas con gran precisión por el genio de Florencia, Leonardo Da Vinci, casi trescientos años antes, en pleno Renacimiento.  Por ejemplo, describió Leonardo más de 750 dibujos anatómicos, de los cuales la mayoría todavía se conservan en el Castillo de Windsor.  En su libro de hallazgos morfológicos, intitulado “The anatomy of the old man", describe el origen de los vasos coronarios, anotando que "hay un engrosamiento de la túnica interna de las arterias en el viejo, lo cual restringe el flujo sanguíneo, de forma que la arteria y la vena que se extienden entre el bazo y el hígado, adquieren tal grosor interno que contraen el paso de la sangre”.  Esta merece ser considerada como una de las primeras descripciones históricas del fenómeno arteriosclerótico en su contexto clínico.

El siglo XX ha conocido importantes contribuciones al conocimiento de la lesión arterosclerótica. Cabe mencionar el descubrimiento de las lipoproteínas por Macheloef., la relación entre dieta y arteriosclerosis por N. Anitschkow, el desarrollo de la hipótesis de la lesión endotelial, el rol de las plaquetas, la naturaleza del desarrollo de la placa ateromatosa. así como la estadística de los factores de riesgo: lipoproteínas, hipertensión, tabaco, sedentarismo, obesidad, diabetes, etc en el desarrollo de la enfermedad coronaria (11). Cabe mencionar que el término "arteriosclerosis", el cual se refiere al tipo de arteriosclerosis que afecta la capa íntima de las arterias, fue presentado originalmente por Marchand, un patólogo de Leipzig, en 1904 (6). Desde 1908, A.I. Ignatovsky, científico ruso, marca el inicio, como antes se esbozó, de la experimentación sobre dieta y arteriosclerosis.  Este investigador proporcionó dietas de leche y yema de huevo a ratones, induciendo cuadros de endurecimiento y oclusión arterias.  Desde entonces se empieza a trabajar con el tema del colesterol (5) .

No fue sino hasta los años setentas en que se confiere el Premio Nobel de Medicina y fisiología a J. Goldstein y M. Brown de la Universidad de Texas en Dallas, por sus valiosas conclusiones sobre el papel del colesterol y las lipoproteínas en la enfermedad coronaria. Estos investigadores presentaron su hallazgo analítico de que existen tres lipoproteínas, clasificables según su densidad, las que, como sabemos son las VLDL, las LDL y las HDL las cuales mantienen una dinámica bioquímica con una proporción de 13% para las primeras, de 70% para las segundas y de 17% para las HDL, constituyendo entre las tres el total de la presentación del colesterol del organismo.  Además, las lipoproteínas parecen estar señalando, según su proporción, los parámetros de envejecimiento y riesgo coronario.  Por ejemplo, se ha estado trabajando sobre la hipótesis de que las LDL aumentan el crecimiento de células musculares lisas de la pared vascular, provocando estenosis y enseguida arteriosclerosis (10) .


Discusión

En la actualidad, la fisiopatología degenerativa de las arterias, hecho universalmente aceptado desde la esfera etaria normal, es considerada como consecuencia de dos acciones primordiales diferentes, que incluso se pueden traslapar: inflamación y degeneración.  Desde luego, muchos son los estímulos que pueden desencadenar la cadena de eventos patológicos a nivel vascular, como por ejemplo la oxidación de las lipoproteínas adosadas a las paredes internas de las arterias.

Recientemente se ha generalizado la idea de que la fisiopatología de las lesiones ateromatosas puede ser más una acción regulatoria que un accidente mecánico, por la presencia de agentes infecciosos o noxas antigénicas diversas, que se convierten en activadores de linfocitos T. Se sabe que la célula T activada secreta interferón gamma, que es capaz de afectar la síntesis de colágeno.  Tanto los macrófagos como las células musculares lisas activadas por citokinas son capaces de elaborar enzimas que debilitan la trama de tejido conectivo de la capa fibrosa de la placa o ateroma, de modo que si hay más inflamación habrá más debilitamiento y si se disminuye la inflamación la placa será más estable, lo cual concuerda con las observaciones clásicas sobre dieta, ejercicio y tratamientos hipolipemiantes (1).

Se han llevado a cabo diversos estudios con animales, usando los parámetros de respuesta de leucocitos y mediadores de inflamación.  Si hay obstrucción de la microvasculatura en los tejidos reperfundidos, habrá liberación de radicales libres y de enzimas proteolíticas, como la elastasa, y, asimismo, diversos metabolitos de la cascada del ácido araquidónico (4).

Es un hecho que la migración de células blancas ocurre en respuesta a diferentes estímulos quimiotácticos, principalmente complemento; de hecho, el leucocito se adhiere al subendotelio vascular, para luego infiltrar los tejidos miocárdicos reperfundidos, conformando una vereda importantísima en el escenario del accidente isquémico.  Esto es sabido desde hace muchos años, existiendo trabajos rudimentarios en primates hipercolesterolémicos en los que se seccionaron vasos coronarios demostrándose gran infiltración de glóbulos blancos adheridos a las paredes internas vasculares.  Por ejemplo, los monocitos pueden migrar a la capa íntima de la arteria, acumulan cierta cantidad de colesterol intracelular, para luego transformarse en macrófagos, dando lugar a las lesiones grasas iniciales, que luego pasan a fibrosas y por último se complican con hemorragia o trombosis.

Si la pared endotelial es dañada, sabemos que también habrá adherencia de plaquetas con la subsecuente liberación de factores plaquetarios, como el PDGF (platelet-derived growth factor) y se ha estado probando repetidamente que este mediador estimula la proliferación de células de músculo liso que a su vez condicionan la estenosis característica de la arte-riosclerosis, así como la proliferación colateral de los vasa vasorum. Todo parece como si se tratase de una fisiopatología cíclica del daño inflamatorio o la reparación más o menos tortuosa de una herida!

El papel que puedan jugar agentes infecciosos es sumamente relevante.  Hay renovado interés en las hipótesis infecciosas de la arteriosclerosis.  Desde luego, los factores tradicionales de riesgo como fumado, dislipidemias, hipertensión y diabetes mellitus, no explican la presencia de arteriosclerosis coronaria en grandes grupos de pacientes.  Se ha pensado que en ciertos individuos genéticamente susceptibles, la infección con microorganismos como Chlamydia pneumoniae o citomegalovirus, pueden llevar a infección localizada y a un desencadenamiento de reacciones inflamatorias crónicas.  Parece ser que la persistencia y grado de infección queda relacionada con el grado de reacción inflamatoria y la severidad de la arteriosclerosis, en forma directa.  De hecho, estudios con antibióticos en pacientes con episodios coronarios agudos han validado la idea de un mejoramiento en el pronóstico del proceso arterosclerótico subsecuente (2, 8).


Conclusiones

Una de las validaciones más importantes sobre la hipótesis de que la infección por el agente C. pneumoniae en las arterias coronarias y otras constituye un factor relevante de riesgo, la constituye, desde luego, los trabajos con antibióticos.  Por ejemplo, un grupo de Salt Lake City en Utah ha demostrado en estudios prospectivos doble ciegos con el potente antibiótico anticlamidial azitromicina, una mejoría en la respuesta clínica y preclínica en grupos de sujetos con enfermedad coronaria (2).  Estos hallazgos permiten concluir que si el microoganismo no es factor unicausal, lo cual es usual en casi todas las etiologías, sí de hecho es un factor o cofactor con un tercio o más del peso causal.  Sin embargo, aún se publican trabajos que desmerecen por completo la implicación causal del agente y lo consideran un comensal "inocente". (7). En este tipo de trabajos se estudia la frecuencia con la cual el microorganismo es encontrado en los diversos sitios de la economía orgánica: arterias coronarias, parénquima pulmonar, hígado, bazo, médula ósea, etc. por diversas técnicas de revelado histoquímico o ultramicroscópico.  La dificultad está en que el mero hallazgo del agente lo hace sospechoso, pero no culpable.

Los hallazgos que anclan a clamidia con el daño ateromatoso generalmente son postmortem y se clasifican los que presentaron eventos cardiovasculares y hasta el momento solo se ha constatado que la mayoría de los cardiópatas presentaron la clamidia en los tejidos cardiovasculares, el 50 o más por ciento.  Sin embargo, también el microorganismo se encuentra en otros tejidos tanto en cardiópatas como sujetos no cardiópatas!  Las diferencias no son significativas.  Es posible también que la presencia del microorganismo en los ateromas como en otros sitios solamente obedezca a que los macrófagos pulmonares infectados se diseminan a cualquier tejido granulomatoso, pero, según las estadísticas, el lugar preferido son los ateromas. (3).  Esto nos hace suponer la enfermedad coronaria como un caso más de una entidad multifactorial y en muchos puntos impredescible.  La tarea apenas se está iniciando, y se esperan importantes hallazgos en las áreas de biología molecular y genética.


Resumen

En la presente revisión, presentamos un panorama de los distintos estados de desarrollo del conocimiento, desde los puntos de vista histórico clásico hasta nuestros días, sobre la enfermedad coronaria hasta su colindancia con el agente C. pneumoniae.  Pretende ser un bosquejo antes que un sumario, e inicia su pequeño recorrido desde las perspectivas clásicas de Leonardo, Galeno, Scarpa, Harvey y otros sobre la forma y función del aparato cardiocirculatorio, se continúa con una descripción general, para finalizar en una discusión especial tratando de esclarecer ideas causales actualizadas sobre atero y arterioesclerosis, así como su implicación sobre la calidad de vida humana.


Bibliografía

1. Amento, E.P.; Ehsani, N.; Palmer, H.; Libby, P.: Cytokines positively and negatively regulate interstitial collagen gene expresion in human vascular smooth muscle cells.  Arterioscler Thromb. 1991; 11: 1223- 1230).
2. Anderson et al.  The Azithromycin in coronary artery disease: elimination of myocardial infection with Chlamydia (ACADEMIC) Study.  Circulation 99: 1540- 1547, 1999).
3. Campbell, L.A., O¥Brien, E.R., Cappuccio, A.L., et al.  Detection of Chlamydia pneumoniae (TWAR) in human coronary atherectomy tissues.  J. Infect.  Dis. 172: 585- 588. 1995.)
4. Carry, M. et al. : Increased urinary leukotriene excretion in patients with cardiac ischemia: in vivo evidence for 5-lipoxygenase activation. Circulation 1992; (85):230-236).
5. Katz, L.N., Stamler, J. : Experimental atherosclerosis.  Springfield, 1953.  Charles C. Thomas Ed.).
6. Leibowitz, J.O. : The history of coronary heart disease.  Berkeley, 1970.  University of California Press).
7. Libby, R Egan, D., y S. Skarlatos.  Roles of infectious agents in atherosclerosis and restenosis . Circulation. 96:4095- 4103. 1997. )
8. Mehta, J.L. et al.  Interactive rol of infection, inflamation and traditional risk factors in atherosclerosis and coronary artery disease.  J, Am Coll.  Cardiology 31: 1217- 1225. 1998).
9. Osler, W. Diseases of the arteries.  In: Osler, W., Ed.  Modern Medicine in practice and theory.  Philadelphia; Lea and Febiger, 1908; 429-447.
10. Pearson, A. T., Marx, H. The rapid reductionin cardiac events with lipid-lowering therapy:    mechanisms and implicatons.  Am.  J. Cardiol. (72): 1071-1072. 1993).
11. Ross, R., Glomset, J.A. : The pathogenesis of atherosclerosis.  N. Engl.  J. Med. 295:    369-420. 1976).

* Microbiólogo y químico clínico, Hospital México, C.C.S.S.
** Revisión Bibliográfica.