Abstract

The objective of this study was to describe the response of gabapentin as prophylactic treatment for migraine in various centers of Latin America and Miami.  A total of 101 patients with migraine were studied, each given different doses, beginning with 300 mg/day, with dosage increase at their physician´s discretion, until there was improvement in headache frequency or up to a tolerable dose.  After one month of therapy with the dose of maintenance, each patients response was determined according to the reduction in headache frequency.  The majority of patients (84%) describes a reduction of more than 50%.  Most of these patients received gabapentin at a dose of 600 mg/day, which is a relative low dose.  Fifty-five percent of patients did not describe adverse events.  The most frequent adverse events were somnolence and fatigue.  In conclusion, the study suggests that gabapentin could be useful as preventive treatment for migraine, and a further study is warranted to determine its efficacy against placebo at low and high doses.

Key words: gabapentin, migraine, migraine prophylaxis, treatment.
 

Resumen

El objetivo de este estudio fue describir la respuesta de gabapentina como tratamiento profiláctico para migraña en varios centros de Latinoamérica y Miami.  Se estudió un total de 101 pacientes con migraña, que recibieron gabapentina a diferentes dosis, iniciando con 300 mg/día hasta reducción de la frecuencia de migraña o hasta dosis tolerable.  Después de un mes de tratamiento con dosis de mantenimiento, se determinó la respuesta de cada paciente de acuerdo a la reducción en la frecuencia de las crisis de migraña (excelente: >75%, buena: 50-75%, regular: 25-50% y pobre: <25%).  La mayoría de los pacientes (84%) tuvo una respuesta excelente (53%) o buena (32%).  En estos pacientes, la mayoría recibió una dosis de 600 mg/día.  Cincuenta y cinco por ciento de los pacientes no describieron eventos adversos.  Los eventos adversos más frecuentes fueron somnolencia y fatiga.  Aproximadamente la mitad de estos eventos fueron leves y sólo 9 pacientes (8,9%) los describieron como severos.  Se puede concluir que la gabapentina puede ser útil en el tratamiento preventivo de migraña, y se amerita un futuro estudio para demostrar la eficacia y seguridad de gabapentina a dosis bajas (600 mg/día) y dosis altas, contra placebo.

Palabras claves: gabapentina, migraña, profilaxis de migraña, tratamiento.
 

Introducción

Aunque ha habido progreso en el desarrollo de tratamientos para los ataques de migraña (1), el tratamiento profiláctico para esta condición crónica requiere más investigación.  Los agentes profilácticos actuales, que incluyen una variedad de drogas como los beta-bloqueadores, los  bloqueadores de los canales de calcio, los anticonvulsivantes, y los antidepresivos, tienen efecto parcial en el control de los ataques de migraña.  Además, el perfil de efectos adversos es un factor limitante para su uso clínico.  La gabapentina es un anticonvulsivante nuevo, que posee un perfil farmacológico favorable (2), que ha demostrado ser eficiente en el tratamiento de varias condiciones neuropáticas (3, 4, 5).  El objetivo del presente trabajo fue evaluar el posible papel de la gabapentina en la profilaxis de migraña.

Una ventaja de la gabapentina sobre los tratamientos actuales es la ausencia de eventos adversos serios (2).  No se ha reportado eventos adversos serios hepáticos, hematológicos, dermatológicos ni endocrinos durante su tratamiento en varias condiciones neuropsiquiátricas (epilepsia, dolor neuropático/neurálgico, fobia social, enfermedad bipolar) (4, 6).

Otra ventaja de la gabapentina es su adecuado perfil farmacokinético (2).  No presenta metabolismo hepático, no se liga a proteínas, presenta una cinética linear a dosis bajas y medianas, y carece de interacciones significativas con otros medicamentos.

El mecanismo de acción de la gabapentina (7, 8) sugiere que puede tener un papel en el tratamiento profiláctico de migraña.  Es posible que la gabapentina, al igual que el valproato, puede ejercer su efecto antimigrañoso a través de los sistemas GABA/glutamato.  Además, la modulación de la corriente de calcio puede ejercer un papel importante.  La gabapentina parece actuar como modulador de la neurotransmisión, al aumentar los niveles de GABA y disminuir los niveles de glutamato en el sistema nervioso central.  No interactúa con el receptor GABA, ni se metaboliza a GABA, a pesar de ser su análogo.

Se ha demostrado con espectrómetro de resonancia magnética, que hay un aumento en los niveles de GABA en pacientes epilépticos que toman gabapentina, comparado con otras drogas anticonvulsivantes, que puede ser causado por una estimulación en la síntesis de GABA (9).  Otro estudio (10) apoya esta conclusión al notar que hay un efecto de la gabapentina sobre las enzimas de las vías metabólicas del GABA y el glutamato, en sinaptosomas de rata.  La inhibición del transporte intracelular de leucina y la inhibición de la transferasa de cadena ramificada resulta en una disminución en la síntesis de glutamato, mientras que la posible activación de la glutamato descarboxilasa aumenta los niveles de GABA (7).  Además, la gabapentina se une con gran afinidad a un sitio de unión en tejido cerebral, el cual es una subunidad auxiliar de los canales de calcio sensibles a voltaje.  Los estudios electrofisiológicos sugieren que gabapentina puede modular ciertas corrientes de calcio.  También se ha demostrado que produce un aumento en las concentraciones séricas de serotonina, lo cual puede estar relacionado con sus acciones neuroconductuales, además de su efecto anti-nociceptivo.

Se han reportado estudios sobre la utilidad clínica de la gabapentina en la profilaxis de migraña.  Un estudio piloto por Mathew y Lucker (1) demostró una disminución en la frecuencia y severidad de las crisis de cefalea en pacientes migrañosos luego del tratamiento con gabapentina a dosis entre 900 mg/día y 1800 mg/día.  Un estudio más reciente, doble ciego controlado con placebo (12) acerca de la eficacia y tolerabilidad de la gabapentina en la profilaxis de migraña tuvo resultados favorables, en el cual el 36% de los pacientes del grupo tratado con gabapentina contra 14% del grupo placebo, presentó una reducción de más de 50% en la frecuencia y/o intensidad de las crisis.  Los pacientes recibieron hasta una dosis máxima de 2400 mg/día.

En el presente estudio se reporta nuestra experiencia en el uso de gabapentina para la profilaxis de migraña en un estudio abierto.  El estudio se diseñó con el objetivo de reflejar la práctica clínica diaria de neurología en Latinoamérica y en Miami, Florida.
 

Material y Métodos

Sujetos
El estudio incluyó 101 pacientes de las siguientes clínicas: Instituto de Investigaciones Neurológicas, San José, Costa Rica; Unversidade Metropolitana de Santos, Sao Paulo, Brazil; y el Neurologic Center of South Florida, Miami, EEUU.  Todos los pacientes presentaban ataques de migraña con o sin aura frecuentes (más de 3 al mes).  Podían presentar otros tipos de cefalea crónica primaria, como la cefalea tipo tensional.  Además, los pacientes podían presentar enfermedades concomitantes, pero se excluyeron los pacientes con compromiso de la función renal.  Para el ataque agudo se permitió el uso de medicamentos concomitantes como analgésicos (acetaminofén o antiinflamatorios no esteroidales).  Previo a la incorporación al estudio, los sujetos debían dar un consentimiento.

Diseño del estudioSe trata de un estudio abierto, multicéntrico, no controlado, acerca del uso de gabapentina para el tratamiento profiláctico de migraña.  Todos los pacientes iniciaron con una dosis de 300 mg/día.  La dosis fue aumentada, a discreción del médico tratante, de 300 a 400 mg/semana, hasta disminución de la frecuencia de la cefalea o hasta dosis tolerable, durante un periodo máximo de un mes.  Los pacientes fueron evaluados después de un mes de recibir la dosis de mantenimiento.

Respuesta
La respuesta al tratamiento se midió luego de un mes de tratamiento con la dosis de mantenimiento.  Se interrogó al paciente sobre la frecuencia de ataques de migraña que presentó durante el mes que recibió gabapentina.  Una respuesta excelente significaba una reducción de >75% en la frecuencia de los ataques, con respecto a la frecuencia de ataques previo al inicio de la gabapentina; una respuesta moderada significaba una reducción de 50% - 75%, una respuesta leve indicaba una reducción de 25%-50%, y una pobre respuesta indicaba una reducción de <25% de los ataques o empeoramiento de los mismos.

Eventos adversos
En la visita control un mes después, se realizó una historia clínica y un examen físico, y se reportaron los eventos adversos descritos por el paciente.  Los eventos adversos se evaluaron de acuerdo a su frecuencia y severidad.  Si en algún momento los eventos adversos eran intolerables, la dosis de gabapentina se disminuía o se suspendía.
 

Resultados

Un total de 101 pacientes fueron estudiados, de los cuales 19 eran hombres y 82 mujeres.  Las edades oscilaban entre 18 y 87 años.  Treinta y nueve pacientes (38,6%) presentaron depresión como enfermedad comórbida.  Ningún paciente tenía historia de convulsiones o epilepsia.  Se realizó electroencefalogramas en 64 pacientes de los 101 pacientes.  Sólo 3 presentaron anormalidades; 2 con enlentecimiento no específico y uno con picos epileptiformes lateralizados hacia el lóbulo temporal.  Los estudios de neuroimágenes se obtuvieron en 62 pacientes.  Todos fueron normales, excepto 4 que demostraron lesiones isquémicas.

El uso previo de valproato para tratamiento profiláctico de migraña estuvo presente en 21 pacientes (20,8), de los cuales 4 presentaron una buena respuesta y 15 una pobre respuesta.  Los eventos adversos más frecuentes al uso de valproato fueron: aumento de peso (5/2 l), náuseas (5/21) y tremor (2/21).  Las razones para cambiar el tratamiento a gabapentina fueron: poca eficacia del valproato en 6 pacientes, eventos adversos en 7, y ambas condiciones en 5 pacientes.

En la segunda visita, al mes, aproximadamente 52% (n=53) presentaron una excelente respuesta a la gabapentina, 32% (n=32) presentó una buena respuesta, 8% (n=8) una respuesta moderada y 8% (n=8) presentó una pobre respuesta (ver tabla 1).  El rango de dosis utilizado en pacientes que presentaron respuesta buena o excelente era de 300 mg/día a 1800 mg/día (figura 1).  Cuando se unían estos dos grupos, la dosis más utilizadas era la de 600 mg/día.

De los 101 pacientes estudiados, 46 (45,5%) describieron eventos adversos (tabla 2).  Los eventos adversos descritos fueron somnolencia (28,7%), fatiga (10,9%), marcos (7,9%), pobre concentración (7,9%) y náuseas (3%).  Un 49 % de los eventos adversos fueron leves, 31 % fueron moderados y 20% se reportaron como severos (tabla 3).
 

Discusión
 El presente estudio nos permitió hacer las siguientes observaciones acerca del uso de gabapentina para el tratamiento profiláctico demigraña.

• Un número significativo de pacientes respondió al tratamiento con gabapentina, con una reducción en la frecuencia de las crisis de migraña.  Ochenta y cuatro porciento de los pacientes tuvieron una reducción de más de 50% en la frecuencia.
• La dosis media a la cual la mayoría de los pacientes mejor respondió fue de 600 mg/día, lo cual es una dosis relativamente baja de gabapentina, al compararlo con su rango de dosis para el tratamiento de epilepsia.
• La gabapentina fue bien tolerada.  Los eventos adversos reportados con más frecuencia fueron somnolencia, mareos, náuseas, pobre concentración y fatiga.  Sólo 9 pacientes reportaron la intensidad de estos eventos adversos como severa.  La mayoría de los pacientes que presentaron eventos adversos los describieron como leves y transitorios, los cuales se resolvían con la disminución de la dosis.  Este perfil de eventos adversos se refleja en reportes de otros estudios (epilepsia, neuropatía, neuralgia).

Referencias

1. (Mathew N et al.  Migraine prophylaxis with Divalproex. Arch Neurol 1995;52:281-286.
2. McLean MJ.  Gabapentin.  Epilepsia 1995; 36 (Suppl 2):S73-S86.
3. (Backonja M et al.  Gabapentin for the svmptomatic . treatment of painful neuropathy in patients wíth diabetes mellitus.  JAMA 1998; 280:1631-1636.
4. (Filadora VA et al.  Acute herpetic neuralgia and postherpetic neuralgia in the head and neck: response to gabapentin in five cases.  Reg Anesth Pain Med 1999; 24(2):170-174.
5. Resenberg JM et al.  The effect of gabapentin on neuropathic pain.  Clin J Pain 1997; 13(3):251-255.
6. Attal N et al. Effects of -gabapentin on the different components of peripheral and central neuroathc pain syndromes:    a pilot study.  Europ Neurol 1998; 40(4):191-200.
7. Taylor CP et al.  A summary of mechanistic hypotheses of gabapentin pharmacology.  Epilepsy Res 1998; 29:233-249.
8. Taylor CP.  Mechanisms of action of Gabapentin.  Rev Neurol (Paris) 1997; 152 (Suppl
9. Petroff OAC et al.  The effect of Gabapentin on brain gamma-aminobutyric acid in patients with epilepsy.
10. Goldust A et al. Effects of anticonvulsant drug gabapentin on the enzymes in metabolic pathways of glutamate and GABA.  Epilepsy Res 1995; 22: 1 - 11.
11. Mathew N, Lucker C. Gabapentin in migraine prophylaxis: a preliminary open label study.  Neurology, 1996; 46:A169.
12. Mathew N et al.  Efficacy and safety of gabapentin in the prophylaxis of migraine.  Aún no publicado.

*    Disminución de >75% de las crisis de migraña
+   Disminución de 50-75%
++ Disminución de 25-50%
§    Disminución de < 25%