ABSTRACT

Huntington 's disease is an inherited and progressive neurodegenerative disorder that affects brain cells (neurons), in certain areas of the brain. HD is inherited in a autosomal dominant Mendelian fashion. HD presents genetic anticipation. The defect causing HD is an expanded and unstable CAG* trinucleotide repeat located in the 5' region of the HD gen in 4p 16.3. An inverse relationship exists between age at onset and size of the repeat expansion, and a direct relationship exists between expansion size and disease severity. The sex of the affected parent has the strongest impact upon the instability of the trinucleotide. The size and direction of the instability are very different depending upon the sex of the affected parent. Several mechanisms based on the known pathology and clinical symptons of the disease have been proposed: neuronal death through the effects of exitotoxic amino acids, defects in energy metabolism and interaction with other proteins.

*CYTOSINE ADENOSINE GUANINE

KEY WORDS: Huntington's disease, neurodegenerative disorder, trinucleotide repeats, genetic instability, parental transmission.

RESUMEN

La HD* es una enfermedad neurodegenerativa y progresiva del Sistema Nervioso Central pues afecta áreas determinadas del cerebro donde las neuronas van degenerándose y finalmente mueren. Se caracteriza por cambios fisicos o motores, cognitivos y emocionales, que van desarrollándose de manera gradual. Presenta un patrón de herencia autonómico dominante y el fenómeno de anticipación genética. El defecto génico es una expansión del trinucIeótido CAG* en el exón 1 del gen IT15 o HD; localizado en 4p16.3, y que codifica para la proteína citoplasmática huntingtina. El tamaño de la expansión del trinucIeótido CAG se correlaciona de forma inversa con la edad a la cual la enfermedad comienza a manifestarse y de forma directa con la severidad de los síntomas. El sexo del padre afectado tiene el impacto más fuerte sobre la inestabilidad del trinucIeótido CAG. El tamaño y dirección (expansiones o contracciones) de la inestabilidad son muy diferentes dependiendo del sexo del progenitor afectado. La patología de la HD parece estar restringida al cerebro, el cual muestra atrofia generalizada. Los mecanismos biológicos precisos que llevan a muerte celular en la HD no son todavía completamente entendidos. Se han propuesto muchos mecanismos: interacciones con otras proteínas, hipótesis de fragmentos tóxicos, hipótesis de excitoxicidad, daño oxidativo (radicales libres), disfunción mitocondrial y metabolismo energético, sin embargo, la vía que lleva a la neurodegeneración permanece sin ser dilucidada.

*Enfermedad de Huntington, *Citosina Adenosina Guanina.
 
La enfermedad de Huntington (HD) fue descrita por George Huntington en 1872. Es una enfermedad neurodegenerativa y progresiva del Sistema Nervioso Central (SNC), pues afecta áreas determinadas del cerebro donde las neuronas van degenerándose y finalmente mueren. Se encuentra en todos los grupos étnicos y la prevalencia está estimada entre 5 y 10 personas afectadas por cada 100.000 entre individuos descendientes de europeos, pero es menos común entre otros grupos étnicos. Entre poblaciones africanas nativas la prevalencia es bastante baja y entre poblaciones asiáticas es aproximadamente un décimo de la observada en los caucásicos (1,2). En las poblaciones caucásicas la prevalencia de la HD ha sido estimada en 1 en 10.000. Se ha estimado que por cada individuo afectado hay 2 personas portadoras de la mutación, las cuales están todavía jóvenes para manifestar los síntomas. La prevalencia de los genes portadores de la HD en la población caucásica general se estima entre 15 y 30 personas por cada 100.000 (3).

Aspectos Clínicos

Hay tres principales grupos de síntomas que caracterizan la enfermedad:

1-cambios físicos o motores, 2-cognitivos y 3-emocionales, los cuales van desarrollándose de manera gradual, hasta convertirse en problemas muy severos después de unos años (4). Dentro de los cambios motores los síntomas más característicos son los movimientos coreicos, que son movimientos rápidos e involuntarios. Estos movimientos son las manifes-taciones iniciales en la mayoría de los pacientes y pueden comenzar como pequeñas fasciculaciones de los dedos o los músculos faciales (gesticulaciones) e involucra movimientos de las extremidades y del tronco conforme la enfermedad progresa. Durante el curso de la enfermedad, los movimientos pueden interferir con la marcha (pasos), el habla, la masticación y deglución (disfagia) y otros aspectos de la función motora asociados con actividades de la vida diaria. Pueden existir además movimientos anormales de los ojos y dificultades del seguimiento ocular. Sin embargo, el deterioro de los movimientos puede variar sustancialmente de persona a persona; así por ejemplo, algunas presentan pocos movimientos involuntarios (principalmente en pacientes con un inicio temprano de la HD) o ninguno (akinesia). Conforme avanza la enfermedad, características como bradiquinesia (lentitud para moverse), rigidez y distonia llegan a ser obvias y los movimientos coreicos pueden disminuir (3). La distonia, se caracteriza por movimientos anormales lentos y posturas anormales, como cuello torcido, espalda arqueada o gestos faciales. La distonia por lo general llega a empeorar y a ser una característica prominente en los estados tardíos de la enfermedad (5).

La HD se caracteriza también por la disminución en las capacidades intelectuales de la persona. Puede haber una disminución de la memoria reciente y además se reduce la habilidad para organizar asuntos o poder ocuparse eficazmente de situaciones nuevas. Entre los síntomas de la HD figuran también cambios emocionales o de personalidad, como cambios de humor, depresión, apatía, comportamiento agresivo, demencia y otros problemas psiquiátricos (5).

Edad de Manifestación

La edad de manifestación de la HD es altamente variable y la incidencia en ambos sexos es probablemente la misma. Por lo general se presenta entre los 30 y 40 años de edad (HD clásica). Los casos más tempranos que han sido reportados corresponden a edades de 2 y 3 años, mientras que los más tardíos a los 80 años o más. La HD es invariablemente fatal, sin períodos de remisión (atenuación momentánea de los síntomas de una enfermedad) y el intervalo promedio desde el inicio de los síntomas hasta la muerte oscila entre los 15 y los 20 años, sin diferencia entre los sexos (6).

Aspectos Genéticos

La HD presenta un patrón de herencia autosómico dominante. Los hombres y las mujeres son afectados por igual y el riesgo de transmitir el gen a la descendencia es del 50%. Todos los individuos que hereden el alelo mutado eventualmente mostrarán signos de la enfermedad, si ellos llegan a vivir el tiempo suficiente (7).

Esta enfermedad presenta el fenómeno de anticipación genética, en el cual las manifestaciones clínicas son más severas y se inician a edades más tempranas a través de las generaciones en una misma familia (3).

Después de unos 10 años de investigación genética molecular, en 1993, se descubrió que el defecto génico resultó ser una expansión del trinucleótido CAG (8) en el exón 1 (región codificante) del gen inicialmente llamado IT15 (important transcript 15) y ahora llamado HD; localizado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p 16.3) (3). La secuencia del gen HD muestra que éste es de 180 Kb de ADN genómico, con 67 exones que producen una secuencia codificante de 9.5 Kb. Las expansiones, que ocurren en el exón 1, son traducidas en un segmento de poliglutamina (poliQ) cerca del amino terminal de la proteína citoplasmática que ha sido llamada Huntingtina, con 3144 aminoácidos y peso molecular de 350 KDa (9).

La severidad de los síntomas correlaciona en la mayoría de los casos en forma positiva o directa con la cantidad (longitud) de repeticiones de la tripleta CAG. El tamaño de la expansión del trinucleótido CAG se correlaciona de forma inversa con la edad a la cual la enfermedad comienza a manifestarse (3).

Los individuos sanos poseen de 9 a 35 repeticiones CAG con una moda de 18 repeticiones. Los pacientes con HD poseen de 36 a más de 100 repeticiones CAG con una moda de 48 repeticiones. Comúnmente se han reconocido 4 intervalos de tamaños de repeticiones CAG asociados con riesgos variables de la enfermedad (3):

A. NORMAL: menos de 28 repeticiones
Las personas no desarrollan la HD, ni tampoco hay datos de alguna persona que haya heredado la HD de algún progenitor con una repetición en este rango.

B. NO PENETRANTE CON INESTABLIDAD MEIÓTICA PATERNA: 29 a 35 repeticiones
Las repeticiones en este rango son raras. No hay reportes de personas con repeticiones en este rango que expresen la HD. Sin embargo, si hay un pequeño porcentaje de casos confirmados de inestabilidad meiótica transmitida paternalmente, o sea, padres con repeticiones en este rango han transmitido a sus hijos un alelo expandido en el rango clínico, y han desarrollado la HD; pero no hay casos de inestabilidad meiótica materna en este rango.

C. PENETRANCIA REDUCIDA O INCOMPLETA CON INESTABILIDAD MEIÓTICA PATERNA: 36 a 39 repeticiones
Las repeticiones en este rango también son raras. Algunas personas con repeticiones en este rango desarrollan la HD y otras pueden vivir hasta los 90 años sin mostrar signos de la enfermedad. Hay evidencia de que la penetrancia incrementa conforme aumentan los tamaños de los alelos (# de repeticiones) en este rango.
La penetrancia ha sido estimada en 25% para 36 repeticiones, 50% para 37, 75% para 38 y 90% para 39 repeticiones.

Hay varios casos de inestabilidad meiótica transmitida paternalmente, en los cuales, descendientes de padres que presentan repeticiones en este rango, han heredado un alelo expandido en el rango clínico.

D. HD: 40 ó más repeticiones
Todas las personas con repeticiones en este rango desarrollan la HD. Los descendientes de personas con repeticiones en este rango tienen un 50% de riesgo de heredar el gen causante de la enfermedad.

Los alelos más pequeños entre los pacientes afectados están entre los 36 y 40 repeticiones mientras que los alelos más grandes observados en un individuo sano son de 39 unidades. Por lo tanto hay un área de traslape (de 36 a 39 repeticiones) en el tamaño de las repeticiones CAG, que representa el rango de penetrancia reducida o incompleta (3).

Un pequeño número de casos de la HD se presentan de forma esporádica, es decir, ocurren aunque no haya una historia familiar de la enfermedad. Se cree que estos casos son debidos a una nueva mutación genética (mutación de novo): una alteración en los genes que ocurre durante la gametogénesis y que convierte el número de repeticiones CAG en el requerido para causar la enfermedad (3,5).

Inestabilidad de la repetición CAG

El sexo del padre afectado tiene el impacto más importante sobre la inestabilidad del trinucleótido CAG. Esto significa que el tamaño de la repetición depende de la forma en que ocurrió la transmisión dentro de una familia, es decir, si la mutación fue transmitida por parte del padre o de la madre (10).

Aunque la inestabilidad transmitida maternalmente es tan común como la transmitida paternalmente, el tamaño y dirección (expansiones o contracciones) de la inestabilidad son muy diferentes dependiendo del sexo del progenitor afectado. Para las transmisiones maternas, tanto en las expansiones como en las contracciones se ha visto un cambio igual en el número de repeticiones. Todos los cambios están en el rango de 1 a 3 repeticiones. En contraste, en las transmisiones paternas son más frecuentes las expansiones y en algunos casos los saltos en el tamaño pueden ser dramáticos (10 ó más), incluso doblando el número de repeticiones (10). Kremer et al (11) encontraron que las expansiones grandes (>7 repeticiones) son casi exclusivas de las transmisiones paternas. Aproximadamente 21% de las transmisiones paternas están asociadas con expansiones grandes. En contraste, las expansiones sólo son observadas en 0.7% de las transmisiones maternas y las contracciones ocurren más frecuentemente en los alelos derivados maternalmente.

Mientras la base de la inestabilidad es aún desconocida, hay evidencias para argumentar que el evento crítico ocurre en la meiosis durante el proceso de gametogénesis (12). Una explicación para este fenómeno es que la expansión de las tripletas está favorecida por la división celular, que es más frecuente en la producción de espermatozoides que en la de óvulos, por lo que hay mayores posibilidades de que ocurran errores genéticos (13). No está claro si la ausencia de grandes saltos en el tamaño de la repetición durante la transmisión materna es debido a: 1- la ausencia de un mecanismo similar durante la ovogénesis o 2- algunos eventos quizás son letales y por lo tanto no resultan en progenie viable (3).

Transmisión parental de la repetición CAG

Se ha visto que todos los individuos que heredan la enfermedad de su padre, tienen una probabilidad estadística 10 veces mayor de desarrollar la enfermedad varios años antes, que aquellos que la heredan de su madre. En algunos estudios, se ha visto que aquellos individuos que desarrollan la enfermedad antes de los 15 años, han heredado la enfermedad del padre (7). Aproximadamente el 80% de las formas juveniles de la enfermedad son transmitidas por hombres (4).

Hay ciertos mecanismos hereditarios que no se ajustan a las formas clásicas de herencia, como la impronta genómica, mediante la cual se observa diferente expresión del material génico dependiendo de si proviene del padre o de la madre (4). Esto puede ser debido; a diferencias en la metilación de los gene s en los dos sexos, dando como resultado diferencias en la expresión del gen, ya sea que se exprese antes o con mayor intensidad cuando es transmitido por el padre. Se ha visto que algunos elementos repetitivos en muchos cromosomas del ratón son metilados de manera diferente en ambos sexos (14).

Otro factor que ha sido propuesto para explicar estos resultados, son ciertos factores protectivos maternos mediados a través de la mitocondria u otras influencias citoplasmáticas. En algunos casos, los pacientes con la HD juvenil pueden tener signos y síntomas antes de la manifestación clínica en sus padres, dando la impresión de que la enfermedad saltó una generación (4).

Producto Génico: Huntingtina

La expansión de un trinucleótido repetido podría mediar su efecto a nivel de ADN, ARN o de proteína. Parece que en las enfermedades asociadas con la expansión CAG, la traducción del ARNm para producir la proteína es un requisito crítico para el desarrollo del fenotipo (15). El hecho de que el fenotipo de la HD sea completamente dominante, sugiere que la mutación HD no puede causar la inactivación de una proteína esencial o la homocigocidad sería letal. Por el contrario, parece que la mutación HD provoca una ganancia de función de la proteína en vez de una inactivación de la misma (7).

Una "ganancia de función" de la proteína significa que la proteína está cumpliendo su función normal pero además está haciendo algo extra" por ejemplo, un efecto tóxico al contener un número excesivo de glutaminas o adquiere una propiedad nueva, ausente en la proteína normal. Algunas de las nuevas propiedades que se han propuesto son: localización nuclear, baja solubilidad, agregación por el exceso de glutamina, y posible interferencia con la transcripción y apoptosis (3,15).

El gen IT15 o HD es expresado en muchas células en el sistema nervioso central y en una amplia variedad de tejidos (testículos, ovarios, pulmón, hígado e intestino). La proteína presenta una localización citoplasmática en la mayoría de células somáticas. Además es ampliamente expresada en cerebro y tejidos periféricos, con altos niveles en corteza cerebral y cerebelo, niveles intermedios en hipocampo y bajos niveles en tálamo (16). En la neurona, la huntingtina se encuentra en el citoplasma a lo largo del cuerpo celular, en los axones y en las dendritas (17).

La huntingtina no muestra dominios hidrofóbicos que sugieran regiones transmembrana y parece no tener homología significante con otras proteínas conocidas (16). La porción amino terminal de la huntingtina contiene tractos de poliglutaminas y poliprolinas, típicamente asociados con factores de transcripción. Sin embargo, basados en su predominante localización citoplasmática y en su gran tamaño, es poco probable que ésta sea un factor de transcripción. Aunque es posible que la huntingtina pueda modular la transcripción si parte de la proteína entra al núcleo (15).

Las funciones fisiológicas y bioquímicas de la huntingtina no se conocen aún, sin embargo recientes estudios han dado algunas pistas acerca de su función normal. A nivel subcelular la huntingtina se encuentra asociada frecuentemente con microtúbulos en las regiones somatodendríticas de las neuronas y también se le detecta asociada con vesículas sinápticas (3,17), lo cual sugiere que ésta podría jugar un papel importante en el tráfico intracelular, neurotransmisión y en el mantenimiento de la arquitectura celular (3). Otros estudios revelan que la deleción de este gen en ratones resulta en progenie no viable (los ratones mueren antes de los 8.5 días de edad), lo cual muestra que esta proteína podría desempeñar un papel crucial en el desarrollo embrionario normal y particularmente en la gastrulación normal (5).

Neuropatología

La patología de la HD parece estar restringida al cerebro, el cual muestra atrofia generalizada, debido a la muerte neuronal progresiva y gliosis a nivel de los ganglios basales. Dentro del cerebro, inicialmente se ven afectados el núcleo caudado y el putamen (cuerpo estriado), ambos extremadamente importantes en el control del movimiento coordinado (18).
La atrofia del estriado produce dilatación de los ventrículos laterales visible en estudios de neuroimágenes. Además, en los casos avanzados hay atrofia global del cerebro con una reducción de un 25-30% de su peso (18). Además del cuerpo estriado más tarde se ve afectada la corteza cerebral (controla el pensamiento, la percepción y la memoria) donde principalmente se ven afectadas las capas 3, 5 Y 6. Los pacientes con HD, generalmente presentan un grado moderado de atrofia en las circunvoluciones de las regiones frontal y temporal. (19). Los movimientos involuntarios se deben a disfunciones en los circuitos que interconectan los ganglios basales, la corteza y el tálamo. La demencia en los estadios tardíos de la enfermedad se debe a la atrofia difusa de la corteza cerebral.

Hay una pérdida neuronal selectiva en el cuerpo estriado, ya que las neuronas de pequeño y mediano tamaño, son las más vulnerables a la neurodegeneración y expresan los niveles más altos de huntingtina; mientras que las neuronas más grandes son las más resistentes a la neurodegeneración, se preservan más y expresan poco o nada de la proteína (6, 17).

En las neuronas espinosas, se han observado dos tipos de cambios, cada uno afectando a las dentritas de las células nerviosas. En las etapas intermedias de la HD, las dentritas crecen sin control. En algunos casos, debido a su formación incompleta, las dendritas no llegan a sus destinos. En etapas avanzadas de la enfermedad los cambios degenerativos causan que secciones de dentritas se engrosen, se rompan o desaparezcan. Se cree que estas alteraciones pueden ser un intento de la célula para reconstruir los contactos de las neuronas perdidos al comienzo de la enfermedad. Pero estas nuevas conexiones de las dentritas pueden contribuir también a la muerte de la célula nerviosa.

La patología ha sido clasificada por Vonsattel et al (18) dependiendo del grado de atrofia estriatal, desde grado 0 (no cambios) a grado 4. En el grado 1, el 50% de las neuronas del núcleo caudado se pierden, y el putamen y estriado ventral se encuentran relativamente preservados. En el, grado 4, casi no hay neuronas en el estriado dorsal, mientras que las neuronas en el estriado ventral están todavía relativamente preservadas. El grado 4 está asociado con pacientes que se encuentran en el estado final de la enfermedad, quienes están postrados en una cama y casi vegetales (6).

Neuroquímica

Las neuronas que contienen la enzima NADPH-diaforasa, involucrada en la síntesis de óxido nítrico (NO), permanecen intactas. Estas neuronas contienen somatotastina y el neuropéptido Y como sus neurotransmisores y están localizadas en la matriz estriatal, probablemente sirviendo como interneuronas. Al contrario; las neuronas GABAérgicas, que liberan el neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA), parecen ser las más afectadas (5). En pacientes con la HD, los niveles del neurotransmisor GABA se ven reducidos y los receptores GABA son menos frecuentes en los ganglios basales. El neurotransmisor acetilcolina está también reducido en los ganglios basales (4).

Otra característica de la HD es el exceso en la cantidad de dopamina. La presencia de una cantidad excesiva de dopamina es por lo menos una explicación parcial de los movimientos involuntarios (al contrario de la enfermedad de Parkinson, en la cual hay una disminución de la misma), se ha postulado que los movimientos involuntarios en la HD representan una respuesta aumentada de los receptores estriatales a la dopamina (20).

De esta manera se observan disminuciones o aumentos en los niveles de neurotransmisores, los que probablemente son secundarios a la degradación neuronal, y pueden contribuir a los síntomas de la HD (4).

Neurodegeneración (muerte neuronal):

Se han propuesto muchos mecanismos que producen neurodegeneración.

Interacciones con otras proteínas:

Recientes estudios sugieren que la longitud de poliglutamina (poliQ) modula varias funciones del producto génico y puede provocar que la huntingtina interactúe anormalmente con otras proteínas (21). Tales interacciones podrían producir disfunción de los procesos celulares, activación de las vías de muerte celular y producción de radicales libres que den lugar a la muerte y a pérdida neuronal.

Hipótesis de Fragmentos Tóxicos:

La huntingtina presenta susceptibilidad al editaje por la caspasa 3, esto influenciado por la longitud del tracto de poliglutamina. ¿Cómo el editaje proteolítico se asocia con la pérdida neuronal selectiva?, no se sabe. Hay una hipótesis conocida como hipótesis de fragmentos tóxicos, la cual postula que, la muerte neuronal selectiva podría darse debido a una vulnerabilidad selectiva de ciertas células a los efectos tóxicos de fragmentos truncados de huntingtina, a través de mecanismos que todavía no son entendidos (6,22). Sin embargo, estos resultados no distinguen si el editaje de la huntingtina por la caspasa 3 es una causa o un efecto de apoptosis. La identificación del sitio de corte de la caspasa 3 es una importante meta de los futuros experimentos (22).

La degradación intracelular de muchas proteínas involucra su conjugación con la ubiquitina y el editaje enzimático de aminoácidos constituyentes en el proteosoma (una cámara cilíndrica que contiene peptidasa). Se cree que las inclusiones intranucleares en la HD son el resultado de un procesamiento aberrante de proteínas, que involucra el transporte de huntingtina, ubiquitina y otros componentes del proteosoma al núcleo, donde los depósitos son encontrados solamente en células que son afectadas (23).

Varios modelos celulares y animales para la HD han revelado que la acumulación intranuclear de huntingtina mutante precede los síntomas neurológicos y la neurodegeneración que ocurre en los estados tardíos. La huntingtina intranuclear puede afectar la función de esa organela y la expresión de genes importantes para la función neuronal (22).

Hipótesis de Excitoxicidad:

Propone que aminoácidos excitatorios producidos endógenamente en exceso o sustancias fisiológicamente involucradas en la neurotransmisión, como el glutamato, dañan y matan las neuronas que son expuestas a sus efectos. Las neuronas afectadas son aquellas que poseen los receptores para aminoácidos excitatorios, como los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) y AMPA (amino- 3-hidroxi - 5-metilisoxanol-4-ácido propiónico), los cuales son abundantes en el estriado (22).

El ácido glutámico o glutamato es un aminoácido y el principal neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso central del mamífero (24). Las neuronas que contienen glutamato constituyen una red extensá a lo largo de la corteza, hipocampo, estriado, tálamo, hipotálamo, cerebelo, y sistema visual/auditivo (25). Esta distribución sugiere que el glutamato es esencial en procesos como la cognición, memoria, movimiento, y sensación (gusto, vista, oído) (24).

El glutamato se une a una variedad de receptores de aminoácidos excitatorios que son canales iónicos. Es la activación de estos receptores lo que lleva a la despolarización excitación de la neurona. Los receptores NMDA son abundantes en las neuronas del estriado. El glutamato extracelular entra en contacto con el receptor NMDA en la dendrita o cuerpo de la neurona postsináptica, en combinación con glicina, abriendo un canal de calcio, o sea, se activa el receptor. El calcio entonces fluye hacia dentro de la neurona, desencadenando una serie de procesos (26).

En un funcionamiento sináptico normal, la activación de receptores de aminoácidos excitatorios es transitoria. Sin embargo, si por cualquier razón, la activación: del receptor llega a ser excesiva o prolongada, las neuronas blanco se dañan, hay hiperactividad, y la actividad excesiva lleva, en el futuro, a la degradación celular y la neurona muere (26).

Este proceso de muerte neuronal se llama excitotoxicidad y parece involucrar elevaciones sustanciales en los niveles de calcio intracelular. O sea, el glutamato se convierte en una excitotoxina (26).

Pero, ¿por qué hay tanto glútamato? La glutamina se convierte en glutamato en presencia de una enzima y agua. Mucha de esta conversión ocurre en el cerebro y el sistema nervioso. Un aumento en la glutamina del cerebro puede causar un aumento en la liberación de glutamato por las neuronas en los espacios sinápticos. Si el aumento no se controla y es modulado correctamente por el cerebro y el sistema nervioso entonces el resultado será una "excitotoxicidad del glutamato" (24).

Bajo las condiciones ideales, el glutamato extracelular en exceso (en el espacio sináptico) es eliminado por las acciones protectoras de las células gliales, también conocidas como astrocitos. Los astrocitos recuperan el glutamato extracelular y lo convierten en glutamina. La glutamina atraviesa la membrana y llega a la neurona presináptica, donde es transformada en glutamato en la mitocondria. Este mecanismo de protección requiere grandes cantidades de energía en forma de ATP que puede no estar disponible siempre (24).

Daño oxidativo (radicales libres):

La entrada de calcio en la neurona desencadena una sucesión de eventos dentro de ella que requiere energía en forma de ATP y que también libera radicales libres, los cuales pueden interactuar rápidamente con moléculas orgánicas tales como proteínas, lípidos, carbohidratos, e incluso con el ADN, provocando en ellas diversas alteraciones estructurales, que conducen a alteraciones de tipo funcional, y de esta manera la fisiología de las células y de los organismos, se ve afectada. Si un exceso de calcio entra en la célula, entonces, la cantidad de radicales libres producida puede dañar o puede destruir la neurona. (24).

Disfunción Mitocondrial y Metabolismo Energético:

El metabolismo mitocondrial no es solo la fuente más importante de intermediarios de alta energía, sino también de radicales libres. Los defectos mitocondriales podrían tener un efecto causal en la neurodegeneración como consecuencia del déficit de energía y/o por el daño oxidativo. La disfunción en la cadena respiratoria mitocondrial se asocia con anormalidades en el ADN mitocondrial y con mutaciones en genes nucleares directamente involucrados en las funciones mitocondriales (22).

El ADN mitocondrial es extremadamente sensible al daño mutagénico, no solo porque está en contacto con la producción de especies radicales derivadas del oxígeno, sino también porque el ADN mitocondrial no tiene las histonas protectoras y carece de algunos de los mecanismos de reparación. Muchos estudios indican que los ganglios basales y la corteza cerebral tienen altos niveles de utilización de glucosa, mientras que, el cerebelo tiene las tasas metabólicas más bajas, por lo que la disfunción mitocondrial puede ser particularmente relevante en enfermedades neurodegenerativas. (22).

Los procesos descritos anteriormente requieren energía. Si una gran cantidad de glutamato es liberada dentro del espacio extracelular en respuesta a una gran toma de glutamina, entonces, los astrocitos requerirán una gran cantidad de energía para proteger a las neuronas del exceso de glutamato. De la misma forma, si los astrocitos fallan en remover el exceso de glutamato en el tiempo adecuado, entonces las neuronas se verán forzadas a gastar grandes cantidades de energía tratando de controlar el exceso de excitación causado por el exceso de glutamato (24).

Cuando el glutamato se une al receptor NMDA, se activa un flujo de iones sodio (Na⁺) y calcio (Ca⁺²) hacia el interior de la neurona, y una salida de potasio (K⁺). El magnesio bloquea los canales NMDA de una manera "voltaje-dependiente." Esto significa que con tal de que la neurona pueda mantener su potencial eléctrico de reposo, el magnesio bloquea el canal iónico incluso con glutamato en su receptor (24).

Sin embargo, si por cualquier razón (e.j: no hay bastante energía en forma de ATP para mantener el potencial del reposo) la carga eléctrica de la superficie de la membrana celular cae, permitiendo que la neurona se dispare, el magnesio se libera y el canal se abre, permitiendo al sodio y al calcio inundar la neurona. Después de que la neurona se ha disparado, entonces las bombas de la membrana bombean el exceso de sodio y calcio hacia fuera de la neurona (24).

Estas bombas necesitan energía en forma de ATP para funcionar; y si la producción de energía neuronal es baja por cualquier razón (hipoglicemia, oxígeno bajo, enzimas mitocondriales dañadas, etc.), o sea, hay alteraciones en el metabolismo energético, las bombas pueden, gradualmente fallar, debido a reducciones de la actividad Na+, K+-ATPasa. Esto puede ser desastroso, ya que la neurona puede morir por sobreexcitación. De esta manera, la muerte celular puede ocurrir aún cuando las células gliales (astrocitos) hayan tenido éxito quitando el glutamato extra presente en el espacio extracelular (24).

El glutamato extracelular es sacado por los transportadores de glutamato que son Na⁺-dependientes, por lo que la salida de glutamato también se verá afectada, llevando a un incremento mayor en las concentraciones de glutamato (9).

Todos estos eventos patológicos tempranos, los cuales ocurren en la ausencia de neurodegeneración, pueden estar relacionados y contribuir a los síntomas neurológicos de la HD hasta finalmente, llevar a la muerte neuronal. Aunque es evidente que la expansión poliQ confiere esta propiedad patogénica, la vía que lleva a la neurodegeneración permanece sin ser dilucidada (21 ).

Antes de buscar la manera de atacar la Enfermedad de Huntington se requiere primero conocer con exactitud cuáles son las funciones fisiológicas y bioquímicas de la huntingtina para así poder entender cómo es que la proteína anormal provoca los daños. Una vez que se logre esto, lo ideal sería atacar la HD desde su base, ya sea intentando corregir el gen defectuoso o bien neutralizando sus efectos de un modo muy específico.

Tratamiento:

La farmacoterapia, en el manejo de la HD está todavía limitada al tratamiento sintomático. Los movimientos coreicos pueden ser parcialmente suprimidos por neuropilépticos, mientras que la rigidez puede ser tratada con agentes antiparkinsonianos. Los disturbios psiquiátricos pueden reaccionar bien a drogas psicotrópicas. Sin embargo, el éxito en el tratamiento sintomático no lleva a un mejoramiento significativo de la capacidad funcional, y por el contrario, pueden presentarse muchos efectos secundarios (5).

La terapia física es generalmente útil para los pacientes. Inicialmente ésta puede ser dirigida al mantenimiento de una actividad, pero en los estados finales la prevención de contracturas debe ser más importante (5).

La terapia del lenguaje puede ayudar al paciente en la comunicación y puede mejorar la deglución. Una terapia ocupacional puede proveer consejos valiosos con respecto a las adaptaciones domésticas. Asímismo, debido a la pérdida de peso frecuente, la nutrición requiere de una atención especial (5).

Dentro de las nuevas terapias está el uso de tejido cerebral para estudiar y, potencialmente, tratar enfermedades neurodegenerativas. En esta técnica, el tejido que ha degenerado es reemplazado con implantes de tejido fetal fresco tomado en estadíos muy tempranos del desarrollo, con el propósito de restaurar las neuronas perdidas Sin embargo, se requiere de muchos estudios en animales, como por ejemplo la implantación de tejido fetal en el estriado de roedores y primates, para determinar si esta técnica podría ser de valor en pacientes con la HD y pueda ofrecer esperanzas para un futuro tratamiento de la HD (5).

La Situación en Costa Rica:

La HD no se ha estudiado en Costa Rica, no se conoce su prevalencia ni se hace diagnóstico molecular a las familias afectadas. Por ser una enfermedad neurodegenerativa, progresiva y totalmente discapacitante, es importante conocer la población costarricense que porta la mutación, e implementar los métodos diagnósticos moleculares, ya que esto es requisito indispensable para ofrecer el consejo genético adecuado. Además, existen muchos cuadros clínicos que presentan trastornos del movimiento y que en sus presentaciones podrían confundirse con la HD, por lo que el diagnóstico genético es de gran ayuda a la hora de establecer diagnósticos diferenciales.

La implementación del diagnóstico molecular de este tipo de enfermedades es de suma importancia para entender mejor el comportamiento del defecto molecular a través de las generaciones y, predecir con cierta certeza, en qué grado puede verse afectada la persona que tiene la mutación y sus familiares. Las familias afectadas por este tipo de padecimientos tienen derecho, si lo desean y hasta donde el conocimiento actual lo permite, a conocer la naturaleza de la enfermedad, a saber el tamaño de la amplificación que portan y las implicaciones que esto puede tener en sus descendientes, con el fin de que tomen las decisiones pertinentes con respecto a la formación de sus familias.

Por medio de estudios como estos, se puede conocer cómo la mutación se está expresando en las familias costarricenses; así como saber el riesgo que tienen los miembros asintomáticos en las familias afectadas de portar la amplificación y de heredarla a sus hijos.

Por el momento el tratamiento es sintomático mientras no se cuente con terapia de reemplazo de la proteína o terapia génica. Mientras no se pueda "curar" la condición de portador de la mutación, la prevención primaria de la ocurrencia de esta patología se basa en la asesoría genética adecuada y oportuna a los miembros de la familia afectada.

Agradecimientos:

Al Dr. Jaime Fornaguera y al M.Sc. Bernal Morera por la lectura, crítica y sugerencias brindadas en beneficio del presente manuscrito.

Referencias:

1. Hayden, MR. 1981. Huntington Chorea. Springer-Verlag, New York.

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Artículo recibido: 13-06-2003
Aprobado: 13-11-2003